编者按：乙型肝炎病毒（HBV）感染与多种肾小球疾病的发病相关已被广泛报道，常见病理类型包括膜性肾病（MN）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、系膜增生性肾小球肾炎、微小病变肾病、IgA肾病及局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等。尽管IgAN为全球最常见的原发性肾小球疾病，但其在HBV感染背景下导致快速进展性肾小球肾炎（RPGN）的病例仍较为罕见。7月28日“世界肝炎日”即将来临之际，本文报道一例患有慢性HBV感染的亚洲女性患者病例，该患者在乳腺癌手术后出现急性肾损伤（AKI），肾活检提示新月体型坏死性肾小球肾炎伴IgA与C3沉积，结合病情特点高度怀疑HBV相关IgAN，并探讨其诊断与治疗策略。

一、病例简介

患者为一名42岁亚洲女性，有慢性乙型肝炎（口服恩替卡韦治疗2年）、高血压、CKDIV期病史，近期确诊乳腺导管原位癌后接受双侧乳腺切除术及乳房重建术。术前实验室检查显示肌酐轻度升高（1.8 mg/dl）。术中患者出现低血压，血压波动范围在84~95/48~55 mmHg之间。术后患者出现非少尿型AKI、蛋白尿及贫血，肾脏超声未见明显异常。

请肾内科会诊后，进行血清自身抗体及感染性疾病筛查，髓过氧化物酶（MPO）、抗核抗体（ANA）、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）、补体溶血活性（CH50）、血清蛋白电泳（SPEP）及尿蛋白电泳（UPEP）结果均呈阴性。

起初推测急性肾损伤是围手术期低血压导致的急性肾小管坏死。给予液体复苏后，患者肌酐水平有所改善。病情稳定后出院，密切随访肾病科。

术后6周复查，肌酐升至4.08 mg/dl，尿蛋白200 mg/dl，尿沉渣活跃。肾活检显示局灶性新月体及坏死性肾小球病变（图1），免疫荧光提示IgA（3+）及C3（2+）在系膜及部分毛细血管壁颗粒样沉积，无典型抗原-抗体复合物沉积（图2、图3）。早期曾考虑免疫抑制治疗，但因需进行感染相关检查而延迟。在感染病团队的参与下，初步检查（包括血培养、超声心动图、MRI、莱姆病血清学检查及核医学白细胞检查）均为阴性。在进一步评估过程中，患者肌酐升至6.07 mg/dl，血尿素氮升至97 mg/dl。复查血清学检查（包括MPO、ANA、pANCA、cANCA、CH50、SPEP及UPEP）均为阴性。血清补体水平维持在正常范围内。请肝病科会诊，诊断考虑为乙型肝炎相关的IgA肾病。乙型肝炎病毒DNA水平为390 IU/mL，未检测到丁型肝炎病毒。


图1. 过碘酸-雪夫染色（400倍放大）显示局灶性新月体性及坏死性肾小球肾炎（蓝色箭头所示）。毛细血管袢节段性坏死，毛细血管襻闭塞。


图2. IgA直接免疫荧光染色（400倍放大）显示系膜区及节段性毛细血管壁有颗粒状系膜染色（3+）。


图3. C3直接免疫荧光染色（200倍放大）显示系膜区及节段性毛细血管壁有弥漫性颗粒状染色（2+）。

二、治疗及转归

鉴于患者的种族背景以及恩替卡韦耐药的高可能性，将恩替卡韦换为替诺福韦。肾病科团队给予甲泼尼龙500 mg/d，连用3天，随后给予口服泼尼松50 mg，在五周内逐渐减量。同时给予阿托伐醌预防耶氏肺孢子菌肺炎。患者肌酐水平保持稳定，复查尿肌酐比值为4000 mg/g，血清白蛋白为2.5 g，肝功能检查正常，乙型肝炎病毒载量降至40 IU/ml。经美国肾脏病学会（ASN）团队讨论后，给予患者吗替麦考酚酯1 g，每日两次。患者肌酐稳定在4.77 mg/dl，估算肾小球滤过率（eGFR）为12 ml/（min·1.73m2）。几周后，患者因症状性贫血、尿路感染及大肠杆菌菌血症入院。检查发现血红蛋白为4.4 g/dl，肌酐峰值达9.18 mg/dl。患者接受了多次红细胞输注。不幸的是，患者肾功能持续恶化，需要进行血液透析。

三、讨论与启示

乙型肝炎病毒感染相关的肾小球肾炎多见于流行地区，如亚洲、非洲和南美洲的部分国家。在这些地区，乙型肝炎病毒感染多通过垂直传播。由于美国和西欧慢性乙型肝炎感染的总体患病率较低，在这些地区出生的人群患乙型肝炎相关肾脏疾病的风险较低。

乙型肝炎病毒感染的主要治疗目标是防止疾病进展及并发症（如肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌）的发生。治疗指征存在争议，慢性乙型肝炎的治疗模式也在不断发展。预防疾病进展通常包括使用抗病毒治疗，如聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）或核苷类似物（如拉米夫定、替诺福韦和恩替卡韦）。但由于耐药性增加，应考虑联合用药，这也凸显了研发新疗法的必要性。

本例患者22岁时确诊乙型肝炎病毒感染，多年来一直处于监测中。约两年前，因丙氨酸转氨酶从24 mg/dl升至66 mg/dl，且乙型肝炎病毒载量为2.33×108 IU/mL、乙型肝炎e抗体阴性、乙型肝炎e抗原阳性、乙型肝炎核心抗体阳性，开始接受恩替卡韦治疗。治疗后，病毒载量降至390 IU/mL，丙氨酸转氨酶降至17 mg/dl。

一般认为，乙型肝炎病毒相关的肾小球肾炎由体液免疫反应引起，导致乙型肝炎抗原-抗体（HBAg-HBAb）免疫复合物在肾脏沉积或在肾脏原位形成。除免疫复合物外，乙型肝炎病毒DNA可能通过直接细胞机制在IgA肾病的发生中发挥作用。

对于接受免疫抑制剂治疗的乙型肝炎相关IgA肾病患者，可考虑抗病毒治疗。但根据当前指南，若患者因乙型肝炎出现快速进展性肾小球肾炎伴广泛新月体病变，建议：（1）给予抗病毒药物，优选核苷/核苷酸类似物；（2）短期大剂量激素治疗，联合或不联合免疫抑制剂（如环磷酰胺或利妥昔单抗），随后逐渐减少泼尼松剂量。干扰素的疗效缺乏证据支持，且可能加剧免疫反应，因此应避免使用。免疫抑制治疗结束后，通常需继续抗病毒治疗并监测乙型肝炎病毒DNA6-12个月（取决于抗CD20抗体状态），或直至达到乙型肝炎的治疗目标。

本例患者中，除潜在的活动性乙型肝炎病毒感染外，自身免疫病血清学检查及其他可能的感染检查均为阴性。鉴于患者为亚裔，而约30%的活动性乙型肝炎病毒感染患者肾活检显示IgA肾病，高度怀疑为乙型肝炎相关的IgA肾病。

由于患者存在持续性病毒血症、肾脏指标恶化、高度怀疑乙型肝炎相关IgA肾病引发快速进展性肾小球肾炎，且恩替卡韦耐药可能性高，故将抗病毒药物换为富马酸替诺福韦二吡呋酯，按肾脏调整剂量，300 mg，每三天一次。患者乙型肝炎病毒载量降至40 IU/mL。同时给予甲泼尼龙500 mg/d，连用3天，随后给予口服泼尼松50 mg，在五周内逐渐减量。此外，因担心乙型肝炎病毒再激活，给予吗替麦考酚酯1 g，每日两次，而非环磷酰胺或利妥昔单抗。复查乙型肝炎病毒载量升至80 IU/mL。

由于早期识别并对乙型肝炎相关IgA肾病进行了适当治疗，初步延缓了血液透析的需求。不幸的是，患者开始免疫抑制治疗六周后，因大肠杆菌菌血症引发败血症及严重贫血需要多次输血而入院。其病情可能与治疗方案的不良反应有关。肾功能持续下降，最终需要血液透析。复查肾活检显示无活动性肾小球肾炎，但存在肾脏瘢痕。尽管新的治疗方案降低了快速进展性肾小球肾炎的即时死亡率，但正如本例患者所示，中远期不良反应仍不容忽视。有必要通过进一步研究，为乙型肝炎相关的快速进展性肾小球肾炎合并IgA肾病找到更完善的标准化治疗方案。

四、总结

本病例提示临床医生，对于慢性乙型肝炎患者，尤其是亚裔患者，应重视IgA肾病的评估。早期明确病因并给予适当治疗，可降低发病率和死亡率。治疗乙型肝炎相关的快速进展性肾小球肾炎合并IgA肾病需要多学科协作，还需进一步研究以改善治疗效果，降低发病率。

来源：Cureus. 2024 Oct 1;16(10):e70619. doi: 10.7759/cureus.70619.