引言：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种常见的遗传性肾脏疾病，以肾脏及其他器官中囊肿的形成为特征，导致肾脏体积增大和肾功能逐渐下降。近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在慢性肾脏病（CKD）中的应用显示出显著的肾脏保护作用。近期，一项发表在国际知名期刊Kidney Int Rep的研究发现，在接受托伐普坦治疗的ADPKD患者中，达格列净可能具有延缓ADPKD进展的附加效应。

研究背景

ADPKD是由PKD1或PKD2基因突变引起的遗传性疾病，导致肾小管细胞中多囊素1（PC1）和多囊素2（PC2）的异常表达。这些突变通过影响G蛋白和cAMP信号传导，导致囊肿的形成和发展。ADPKD患者通常表现出抗利尿激素（ADH）水平升高，这与疾病的严重程度和进展密切相关。ADH通过增加肾小管细胞中的cAMP水平，促进囊肿生长，同时导致尿液浓缩缺陷。托伐普坦通过拮抗V2受体，降低cAMP水平，从而减缓囊肿的生长。然而，SGLT2抑制剂在ADPKD中的应用尚未得到充分研究。尽管SGLT2抑制剂在其他CKD患者中显示出肾脏保护作用，但其在ADPKD患者中的疗效尚不明确。

研究方法

该研究为一项开放标签、随机、对照、交叉试验（图1），共纳入27例ADPKD患者，随机分配至达格列净10 mg组或常规治疗组（无达格列净），每组治疗持续6个月。主要终点为估算肾小球滤过率（eGFR）的变化率，通过线性回归模型从1~6个月的数据计算得出。次要终点包括总肾体积（TKV）的变化。eGFR通过血清肌酐（eGFRcr）、胱抑素C（eGFRcys）以及两者的平均值（eGFRcr-cys）计算得出。


图1.研究设计

研究结果

eGFR变化

结果显示，在达格列净治疗期间，eGFRcr-cys和eGFRcys的变化率显著减缓，与未使用达格列净的试验相比，分别为2.57±7.88 vs. -5.65±9.57 ml/min/1.73m2/年（P=0.002）和3.91±11.40 vs. -8.43±13.44 ml/min/1.73m2/年（P=0.003）。eGFRcr的变化率在达格列净治疗期间也有改善趋势（1.03±10.78 vs. -3.66±8.88 ml/min/1.73m2/年，P=0.06）（表1）。

表1. 整个研究期间eGFR的变化


TKV变化

达格列净治疗6个月后，TKV的变化显著减缓，与未使用达格列净的试验相比，分别为-0.44±4.91% vs. 5.04±8.09%（P=0.01）。

其他指标

达格列净治疗期间，体重变化显著减少（-0.69±1.42 kg vs. 0.56±1.49 kg，P=0.01）。此外，达格列净治疗期间血浆ADH水平显著升高（4.52±2.02 pg/ml vs. 3.58±1.72 pg/ml，P=0.002），但尿量和尿渗透压无显著差异（表2）。达格列净还显著降低了血清尿酸水平（5.09±1.29 mg/dl vs. 5.84±1.19 mg/dl，P<0.001），并显著提高了血红蛋白和红细胞比容水平（14.1±1.5 g/dl vs. 13.4±1.3 g/dl，P<0.001；43.2%±3.6% vs. 40.4%±3.6%，P<0.001）（表3）。

表2. 达格列净对次要终点的影响


表3. 达格列净对探索性终点的影响


结论

在ADPKD患者中，达格列净作为SGLT2抑制剂，显示出显著的肾脏保护作用，特别是在已经接受托伐普坦治疗的患者中。达格列净显著减缓了eGFR的下降和TKV的增长，尽管血浆ADH水平有所升高。这些发现为ADPKD的治疗提供了新的视角，未来需要进一步的临床试验来验证其长期疗效和安全性。

参考文献：Uchiyama K, et al. Kidney Int Rep. 2025; 10: 1063-1075.