编者按

瘙痒是终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）中常见且令人困扰的症状。其病理生理机制尚不明确，常常很难根治，对患者的生活质量有着较大影响。随着医学研究的不断深入和临床实践的积累，透析瘙痒症的防治策略取得了一些进展，广州中医药大学金沙洲医院傅君舟教授就其流行病学、发病机制、临床特征、治疗手段进展进行介绍。

流行病学

慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）是晚期或终末期肾病患者的常见症状，是一种无原发皮肤损害的持续性瘙痒[1]。据美国一项纳入5534例透析患者的研究显示，患者中度-极重度CKD-aP的患病率为43%[2]。

发病机制

CKD-aP的尚未完全阐明，被认为是由多种机制相互作用所介导的，潜在的发病机制包括免疫炎症、内源性阿片类系统失衡、代谢物异常蓄积和皮肤干燥症等（图1）。

图1. 慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）相关的病理因素

临床特征

①尿毒症瘙痒最常累及背部，但也可能累及双臂、头部及腹部，常发展至全身瘙痒（图2）；②部分患者的瘙痒每日仅持续数分钟，也有患者几乎一直瘙痒；③症状趋于夜晚加重，导致睡眠障碍。瘙痒越重，睡眠障碍越明显，可能会导致明显的疲劳和抑郁；④患者常诉遇热（特别是大晕出汗）和身心压力会加重瘙痒。

图2. 从局部瘙痒（通常在背部、面部和手臂）到全身广泛性瘙痒

不良影响

①影响睡眠：一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，发现美国13个透析中心的103例接受稳定血液透析患者的瘙痒严重程度与睡眠障碍显著相关[3]；②增加抑郁风险：一项研究纳入了2009~2018年来自21个国家和地区接受透析治疗的18岁及以上患者（23 264例），与无瘙痒患者比，极重度瘙痒患者发生抑郁（CES-D评分≥10）、睡眠障碍、头晕等风险高出2~3倍[4]；③身心生活质量降低：研究发现，随着瘙痒严重程度的增加，接受透析治疗的患者躯体健康总评分（PCS）和精神健康总评分（MCS）逐渐降低[4]；④死亡风险：研究发现极重度瘙痒增加透析患者全因死亡风险24%[4]。

治疗

初始治疗

①优化透析

透析不足常常与瘙痒相关，因此优化透析十分必要。一项为期12个月的前瞻性研究纳入59例血液透析患者，研究的第一阶段不改变透析量，发现无瘙痒的患者16例、3个月内瘙痒减轻的患者16例和持续存在严重瘙痒的患者22例；在研究第二阶段，将严重、持续瘙痒的患者分配至透析加强组（n=9）和透析量不变组（n=13）。结果显示，3个月后，透析加强组瘙痒减轻的患者比例高于透析量不变组（77% vs. 8%）[5]。另一项研究显示，低通量透析器使用在瘙痒者中更常见，使用高通量透析器透析12周可减轻瘙痒。此外，少数患者因生物不相容膜而瘙痒，改用生物相容性透析膜或可减轻或消除瘙痒。

②定期应用润肤剂和/或外用镇痛药（如普莫卡因洗剂）。一项随机、双盲、自身对照、多中心临床研究，纳入99例中至重度尿毒症干燥病患者，结果显示，甘油/石蜡乳剂组的瘙痒减轻比例更高（73% vs. 44%）[6]。需要注意的是，老年患者皮肤更易干燥，尤其要定期应用润肤剂和/或外用镇痛药作为基础治疗。

③关注甲状旁腺、钙和磷水平。有限的数据表明，治疗甲状旁腺功能亢进症、高磷血症可减轻尿毒症瘙痒。

加强治疗

①抗组胺药物的使用：抗组胺药缓解瘙痒的机制可能是镇静和稳定肥大细胞膜。建议患者使用羟嗪（口服，25 mg/次，1~2次/d）或苯海拉明（口服，25 mg/次，3~4次/d）。

②加巴喷丁和普瑞巴林的干预：如果尝试外用药和口服抗组胺药1周后症状未见缓解（顽固性尿毒症瘙痒），可使用加巴喷丁或普瑞巴林。加巴喷丁的初始剂量最好为每次透析后100 mg，最后可逐渐增至每日300 mg；普瑞巴林的初始剂量最好为每日25 mg，随后可逐渐增至每日75 mg。这两种药物都可用于多种神经性疼痛综合征，且对尿毒症瘙痒有效[7]。

③血液灌流：中国血液净化SOP2021版认定血液灌流适用的指征之一是尿毒症的瘙痒症。

中枢治疗

如果以上治疗措施均无效，则认定为难治性瘙痒，建议使用κ-阿片受体激动剂（图3）。

图3. 瘙痒机制的认知和治疗药物的作用机制

双氟萘（Difelikefalin）是仅作用于外周的选择性κ-阿片受体激动剂，其给药方式为透析时0.5 μg/kg静脉给药、3次/周。治疗12周后仍无效果时应停药。多项随机对照试验证实双氟萘有一定疗效[8]。新型κ阿片受体激动剂盐酸纳呋拉啡口崩片，使用方法为晚饭后或就寝前口服2.5 μg/d/次（成人）。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入337例血液透析瘙痒患者，结果显示，口服盐酸纳呋拉啡治疗后瘙痒视觉模拟评分（VAS）持续下降[9]，表明其有效缓解血透患者的瘙痒症状。

最佳治疗

肾移植可根治尿毒症瘙痒。一项回顾性研究报道，移植成功后全身瘙痒完全消退；在尚未决定是否进行肾移植的患者中，持续性瘙痒可能会促使患者接受移植。

总结

尽管我们在透析瘙痒症的防治方面取得了一些进展（图4），但仍然存在挑战和需要进一步研究的问题。个体化治疗、综合性的治疗方案以及持续的临床实践经验积累将是未来努力的方向，以提供更有效、安全的透析瘙痒症防治策略，改善患者的生活质量和透析治疗效果。

图4. 慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）的治疗选择

参考文献

[1] Aaron J Trachtenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 Sep;29(5):465-470

[2] Titapiccolo JI, Lonati C, Goethel-Paal B, et al. Chronic kidney disease-associated pruritus (CKD-aP) is associated with worse quality of life and increased healthcare utilization among dialysis patients. Qual Life Res. 2023;32(10):2939-2950. doi:10.1007/s11136-023-03438-6

[3] Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. A longitudinal study of uremic pruritus in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1410-1419. doi:10.2215/CJN.00100110

[4] Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA, et al. Self-reported Pruritus and Clinical, Dialysis-Related, and Patient-Reported Outcomes in Hemodialysis Patients. Kidney Med. 2020;3(1):42-53.e1. Published 2020 Nov 21. doi:10.1016/j.xkme.2020.08.011

[5] Liakopoulos V, Krishnan M, Stefanidis I, et al. Improvement in uremic symptoms after increasing daily dialysate volume in patients on chronic peritoneal dialysis with declining renal function. Int Urol Nephrol. 2004;36(3):437-443. doi:10.1007/s11255-004-8788-9

[6] Balaskas E, Szepietowski JC, Bessis D, et al. Randomized, double-blind study with glycerol and paraffin in uremic xerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(4):748-752. doi:10.2215/CJN.05490610

[7] Shavit L, Grenader T, Lifschitz M, Slotki I. Use of pregabalin in the management of chronic uremic pruritus. J Pain Symptom Manage. 2013;45(4):776-781. doi:10.1016/j.jpainsymman.2012.03.001

[8] Topf J, Wooldridge T, McCafferty K, et al. Efficacy of Difelikefalin for the Treatment of Moderate to Severe Pruritus in Hemodialysis Patients: Pooled Analysis of KALM-1 and KALM-2 Phase 3 Studies. Kidney Med. 2022;4(8):100512. Published 2022 Jun 28. doi:10.1016/j.xkme.2022.100512

[9] Miyamoto Y, Oh T, Aihara E, Ando A. Clinical Profiles of Nalfurafine Hydrochloride for the Treatment of Pruritus Patients. Handb Exp Pharmacol. 2022;271:455-472. doi:10.1007/164_2020_400