编者按：慢性肾脏病（CKD）作为全球重大公共卫生挑战，亟待新的有效治疗策略。盐皮质激素受体（MR）过度激活是推动CKD炎症、纤维化及肾功能恶化的核心机制与关键靶点；而新型高选择性非甾体类MR拮抗剂（MRA）非奈利酮，凭借其独特优势，为CKD管理带来了新希望。近期青岛大学附属医院内分泌代谢科王颜刚教授团队、董冰子等完成的综述《非奈利酮治疗慢性肾脏病：机制、疗效与安全性》发表于知名期刊Diabetes/Metabolism Research and Reviews(IF=6.0)[1]。

董教授强调该综述源于紧迫的临床需求及非奈利酮关键III期试验证实的显著心肾保护作用；非甾体MRA可以强效拮抗MR的过度激活，同时显著降低传统MRA相关的高钾血症及性激素紊乱的风险；其临床价值高度契合治疗策略革新与心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）理念。本综述系统地梳理了非奈利酮"机制-疗效-实践"全景图，为优化CKD治疗路径提供了重要参考。



一、精准干预：MR过度激活与非奈利酮的作用机制

MR在肾脏、心脏和血管中广泛表达，其过度激活可导致钠水潴留、炎症和纤维化，进而引起肾小球硬化、足细胞损伤及肾小管间质纤维化[2]。在与肾素-血管紧张素系统（RAS）协同作用下，血管紧张素II（Ang II）促进醛固酮分泌，进一步激活MR，形成恶性循环并加剧心肾损伤[3]。

非奈利酮作为第三代非甾体类MRA，通过高选择性拮抗MR，阻断IL-6、TNF-α、NLRP3等促炎信号和TGF-β等促纤维化通路[4]。其独特分子结构可诱导MR构象改变，抑制辅激活因子募集，即便无醛固酮存在仍可发挥拮抗作用[5]。

药理学上，非奈利酮具有在心肾组织分布均衡（心肾比1:1）、半衰期短（2–3小时）、几乎无性激素受体亲和力等优势，从而降低了相关不良事件的风险[6]。临床前研究表明，该药能显著降低糖尿病大鼠肾损伤标志物（Kim-1、Ngal），抑制炎症与氧化应激，延缓纤维化进展[7]。

二、临床研究进展：突破CKD治疗困境

非奈利酮的临床价值在多项大规模随机对照研究中得到验证。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项III期研究共纳入超过1.3万名T2DM合并CKD患者，结果显示非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险达18%~23%，心血管事件风险降低14%[8,9]。

FIDELITY荟萃分析（n=13 026）也进一步证实，非奈利酮可将终末期肾病（ESKD）进展风险降低20%[10]。值得关注的是，亚洲人群似乎从非奈利酮治疗中获益更显著。FIDELITY亚组分析显示，亚洲患者（n=2858）eGFR年下降速率较安慰剂延缓达1.08 ml/min/1.73m2。在UACR30 ~300mg/g患者中，39.5%的患者实现了微量白蛋白尿“转阴”[11]。

除CKD人群外，非奈利酮的应用范围正逐步向心衰领域扩展。FINEARTS-HF研究显示，在左心室射血分数≥40%的心衰患者中，非奈利酮可降低心血管死亡及心衰事件风险16%，为合并CKD的心衰患者提供了新的治疗选择[12]。

三、联合治疗：优化心肾保护的“黄金组合”

目前，在CKD的管理中，多靶点联合治疗成为重要策略。研究发现，非奈利酮与RAS抑制剂（ACEI/ARB）联用可进一步降低蛋白尿，但需注意高钾血症风险——尽管其发生率仍显著低于传统MRA[13]。值得注意的是，FIDELIO-DKD研究显示，基线使用RASi不会额外增加高钾血症风险[14]。

更令人鼓舞的是，非奈利酮与钠-葡萄糖协同转运蛋自2抑制剂(SGLT2i)机制互补，两者具有协同效应。并且SGLT2i通过利钠作用间接促进了尿钾排泄，可能部分抵消了非奈利酮的高钾风险[15]。临床前研究显示，非奈利酮与SGLT2i联用在大鼠模型中显著降低高血压相关死亡率及肾损伤[16]；而FIDELITY亚组分析发现，基线使用SGLT2i的患者高钾血症发生率更低[17]；最近发表的CONFIDENCE研究显示，非奈利酮与SGLT2i早期联合治疗可显著降低UACR，2周降幅可达30%，并在180天降幅达到52%，较非奈利酮或SGLT2i单药治疗额外降低UACR约30%（P<0.001），显示出显著的协同效应[18]。

此外，一项发表于Circulation的荟萃分析指出，在射血分数轻度降低或保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）患者中，联合使用非奈利酮与SGLT2i与可进一步降低心血管事件风险，绝对风险降幅近乎翻倍（每100患者-年发生4.7次事件 vs. 2.5次事件），预示着“心肾代谢一体化管理”时代的到来[19]。

四、安全性：突破传统MRA局限

非奈利酮在安全性方面的表现，是其能否长期应用的关键。研究显示，与传统甾体类MRA相比，其高钾血症风险显著降低。在FIDELIO-DKD研究中，重度高钾血症（需住院或停药）发生率≤1.8%，远低于历史报告中螺内酯的数据[20]，REALIZE-K试验也证实了钾结合剂环硅酸锆钠在高风险患者中与MRA联用的安全性，为高钾血症管理提供了新策略[21]。

在性激素相关副作用方面，非奈利酮几乎不拮抗雄激素受体，男性乳房发育、性功能障碍等风险极低，显著提高了患者依从性和生活质量[22]。对于长期治疗的CKD患者，是一个重要的临床优势。

五、前景：从肾脏到心肾代谢一体化管理

随着心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）概念的提出（AHA 2023），CKD管理已不再局限于单一器官，而是强调多系统协同干预[23]。近年来，非奈利酮凭借其抗炎、抗纤维化和代谢调节的多重效应，目前已被2023 ESC指南列为Ⅰ类推荐，成为CKM综合征管理的核心药物之一。

目前多项临床试验正在拓展其应用范围，包括原发性醛固酮增多症（NCT05924620）、膜性肾病（NCT06573411）等[24]，旨在进一步丰富非奈利酮的临床证据体系。

结论

非奈利酮作为第三代高选择性非甾体类MRA，通过抑制氧化应激、阻断炎症和纤维化，有效对抗MR过度激活，为T2DM合并CVD及CKD患者提供心血管和肾脏双重保护；同时减少高钾血症和不良激素效应等副作用，提高患者安全性。

王颜刚教授点评

在临床中，T2DM合并CKD患者日益增多，二者相互加剧，形成恶性循环，内分泌科医生已成为CKD管理的第一道防线。非奈利酮凭借直接抗炎和抗纤维化机制，弥补了现有RASi和SGLT2i治疗的靶点不足，具有重要心肾保护临床价值。从亚洲人群数据来看，其在延缓eGFR下降、改善蛋白尿分期方面具有明确优势；FINEARTS-HF研究也为其在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并CKD患者中的应用提供了新依据。同时，CONFIDENCE研究证实了非奈利酮与SGLT2i联合使用的耐受性与协同增效作用。

因此，对与T2DM合并CKD患者，建议实施早期干预——若UACR≥30 mg/g立即启动治疗评估，充分发挥“RASi+非奈利酮+SGLT2i”多重机制联合治疗的三重保护优势，从而最大程度地改善患者长期心肾结局。

专家简介

青岛大学附属医院内分泌代谢科主任，主任医师， 博士研究生导师。

2007年获华中科技大学同济医院中西医结合博士学位

曾在美国Johns Hopkins University School of Medicine留学一年

曾在英国Sheffield Teaching Hospital学习神经病变 

山东省齐鲁卫生与健康领军人才，青岛市拔尖人才。

曾担任中华医学会糖尿病分会第七、八届委员中华医学会内分泌分会委员

中国医师协会内分泌专业委员会常委

中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员

山东省医学会内分泌分会主任委员

山东中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员

山东省老年学会会长

荣获国家发明专利9项，承担科技部重点专项、国家自然基金、山东省重大基金、自然基金项目、青岛市重大项目等。担任中华内分泌代谢杂志编委，中华糖尿病杂志编委。

青岛大学附属医院内分泌科，副主任医师，青岛大学特聘教授

泰山学者青年专家，博士研究生导师，博士后合作导师

留日医学博士（日本政府文部省奖学金留学生）

哈佛医学院/麻省总医院MGH博士后Research Fellow，访问学者

第一/通讯作者发表20余篇SCI论文，包括Nature Communications, J Bone Miner Res, Aging Dis等TOP期刊，主持国家自然科学基金2项，省部级课题3项

山东省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病专科分会委员，山东省医师协会骨质疏松及骨矿盐疾病分会委员，青岛医学会骨质疏松及骨矿盐疾病专科分会副主任委员

Journal of Diabetes, Burns & Trauma, Frontiers in Endocrinology，BTM等杂志编委、专刊客座编辑

参考文献

1.Hu Y, Li C, Li S, Xu L, Wang Y, Dong B. Finerenone in Chronic Kidney Disease: A Comprehensive Review of Mechanisms, Efficacy and Safety. Diabetes Metab Res Rev. 2025 Sep;41(6):e70075.

2.E.Cantero‐Navarro, B. Fernández‐Fernández, A. M. Ramos, et al.,“Renin‐Angiotensin System and Inflammation Update,” Molecular and Cellular Endocrinology 529 (2021): 111254.

3.E.S. Kulthinee, A. Tasanarong, M. Franco, and L. G. Navar, “Interaction of Angiotensin II AT1 Receptors With Purinergic P2X Receptors in Regulating Renal Afferent Arterioles in Angiotensin II‐Dependent Hypertension,” International Journal of Molecular Sciences 24, no. 14(2023): 11413.

4.R. Lv, L. Xu, L. Che, S. Liu, Y. Wang, and B. Dong, “Cardiovascular‐Renal Protective Effect and Molecular Mechanism of Finerenone in Type 2 Diabetic Mellitus,” Frontiers in Endocrinology 14 (2023): 1125693.

5.L. Amazit, F. Le Billan, P. Kolkhof, et al., “Finerenone Impedes Aldosterone‐Dependent Nuclear Import of the Mineralocorticoid Receptor and Prevents Genomic Recruitment of Steroid Receptor Coactivator‐1,” Journal of Biological Chemistry 290, no. 36 (2015):21876–21889.

6.F. Gtzinger, M. Kunz, L. Lauder, M. B?hm, and F. Mahfoud, “New Ways of Mitigating Aldosterone in Cardiorenal Disease,”European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy 10, no. 6 (2024): 557–56.

7.M. Sanz‐Gómez, F. J. Manzano‐Lista, E. Vega‐Martín, et al.,“Finerenone Protects Against Progression of Kidney and Cardiovascular Damage in a Model of Type 1 Diabetes Through Modulation of Proinflammatory and Osteogenic Factors,”Biomedicine & Pharmacotherapy 168 (2023): 115661.

8.G. L. Bakris, R. Agarwal, S. D. Anker, et al., “Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes,” New England Journal of Medicine 383, no. 23 (2020): 2219–2229.

9.B. Pitt, G. Filippatos, R. Agarwal, et al., “Cardiovascular Events With Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes,” New England Journal of Medicine 385, no. 24 (2021): 2252–2263.

10.G. L. Bakris, L. M. Ruilope, S. D. Anker, et al., “A Prespecified Exploratory Analysis From FIDELITY Examined Finerenone Use and Kidney Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes,” Kidney International 103, no. 1 (2023): 196–206.

11.D. Koya, S. D. Anker, L. M. Ruilope, et al., “Cardiorenal Outcomes With Finerenone in Asian Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: A FIDELIO‐DKD Post Hoc Analysis,” American Journal of Nephrology 54, no. 9–10 (2023): 370–378F. 

12.R. Mc Causland, M. Vaduganathan, B. L. Claggett, et al., “Finerenone and Kidney Outcomes in Patients With Heart Failure: The FINEARTS‐HF Trial,” Journal of the American College of Cardiology 85, no. 2 (2025): 159–168.

13.C. Zuo and G. Xu, “Efficacy and Safety of Mineralocorticoid Receptor Antagonists With ACEI/ARB Treatment for Diabetic Nephropathy: A Meta‐Analysis,” International Journal of Clinical Practice 73, no.12 (2019): e13413.

14.R. Agarwal, A. Joseph, S. D. Anker, et al., “Hyperkalemia Risk With Finerenone: Results From the FIDELIO‐DKD Trial,” Journal of the American Society of Nephrology 33, no. 1 (2022): 225–237.

15.S. L. Kristensen, K. F. Docherty, P. S. Jhund, et al., “Dapagliflozin Reduces the Risk of Hyperkalaemia in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Secondary Analysis DAPA‐HF,” supplement, European Heart Journal 41, no. S2 (2020): ehaa946.0939.

16.P. Kolkhof, E. Hartmann, A. Freyberger, et al., “Effects of Finerenone Combined With Empagliflozin in a Model of Hypertension‐Induced End‐Organ Damage,” American Journal of Nephrology 52, no.8 (2021): 642–652.

17.P. Rossing, S. D. Anker, G. Filippatos, et al., “Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium‐Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis,” Diabetes Care 45, no. 12 (2022): 2991–2998.

18.Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, Rosenstock J, Rossing P, Vaduganathan M, Brinker M, Edfors R, Li N, Scheerer MF, Scott C, Nangaku M; CONFIDENCE Investigators. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):533-543.

19.M. Vaduganathan, B. L. Claggett, I. J. Kulac, et al., “Effects of the Nonsteroidal MRA Finerenone With and Without Concomitant SGLT2 Inhibitor Use in Heart Failure,” Circulation 151, no. 2 (2025): 149–158.

20.F. D. R. Hobbs, R. J. McManus, C. J. Taylor, et al., “Low‐Dose Spironolactone and Cardiovascular Outcomes in Moderate Stage Chronic Kidney Disease: A Randomized Controlled Trial,” Nature Medicine 30, no. 12 (2024): 3634–3645.

21.M. N. Kosiborod, D. Cherney, K. Connelly, et al., “Sodium Zirconium Cyclosilicate in HFrEF and Hyperkalemia: REALIZE‐K Design and Baseline Characteristics,” JACC Heart Failure 12, no. 10 (2024):1707–1716.

22.F. G?tzinger, M. Kunz, L. Lauder, M. B?hm, and F. Mahfoud, “New Ways of Mitigating Aldosterone in Cardiorenal Disease,” European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy 10, no. 6 (2024): 557–565.

23.C. E. Ndumele, I. J. Neeland, K. R. Tuttle, et al., “A Synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular‐Kidney‐Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association,” Circulation 148, no. 20 (2023): 1636–1664.

24.M. Epstein, “Considerations for the Future: Current and Future Treatment Paradigms With Mineralocorticoid Receptor Antagonists‐Unmet Needs and Underserved Patient Cohorts,” Kidney International Supplements 12, no. 1 (2022): 69–75.