科 研 动 态

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，其典型病理特征为肾小球系膜区IgA为主的免疫复合物沉积。传统观点认为，IgA患者肾脏沉积的主要是IgA1, 尤其异常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）是致病核心，而IgA2长期被认为不参与IgAN发病。近日，北京大学第一医院肾内科吕继成、张宏教授团队联合国内西安交通大学第一附属医院（解新芳）和四川省人民医院（李贵森、秦嫒雅）发表的一项重磅研究，改写了这一传统认知。


【论文封面图】

该成果以论文《Evidence from multicenter clinical studies and humanized mouse models indicates that glomerular mesangial IgA2 deposition contributes to the pathogenesis of IgA nephropathy》于2026年3月13日在线发表于国际肾脏病学顶级期刊 Kidney International。

该项研究利用多中心临床队列分析与人源化IgA动物模型，首次证实IgA2亚型同样参与IgAN的发病，且较IgA1具有更强的驱动补体激活和间质炎症的能力。

（一）无偏倚鉴定IgAN肾小球内IgA2沉积

研究团队对IgAN患者和健康供者的肾活检组织通过激光显微切割技术精准分离肾小球，结合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行无偏倚的蛋白组学检测，直接鉴定出IgAN患者肾小球内不仅存在IgA1，还同时存在IgA2（包括m1和m2两种亚型）的特异性肽段，从分子层面直接证明了IgA2在肾小球的沉积。

（二）IgA2沉积强度预示更严重肾损伤

为在更大样本中验证这一发现，研究团队使用经过严格验证的高特异性单克隆抗体，对来自全国三个临床中心（北京大学第一医院、西安交通大学第一附属医院、四川省人民医院）的161例IgAN患者肾组织进行IgA亚型免疫荧光染色，可视化并定量分析IgA1与IgA2的沉积情况。结果显示98%的IgAN患者肾小球存在IgA2沉积，但其强度普遍低于IgA1，且两者常呈现共定位。肾脏IgA2沉积强度与更严重的肾小管萎缩（牛津分型T病变） 及更低的估算肾小球滤过率（eGFR） 显著相关，而IgA1沉积与这些指标的关联较弱。

（三）首次在体内实验证明IgA2独立致病

为排除IgA1的干扰、直接验证IgA2的致病能力，研究团队构建了人源化基因敲入小鼠模型，分别使小鼠仅表达人IgA1、仅表达人IgA2或共表达IgA1和IgA2。通过腹腔注射干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）联合完全弗氏佐剂（CFA）造模，比较不同IgA亚型介导的肾脏损伤差异。

仅表达IgA2的小鼠在免疫刺激后，可发生肾脏特异性IgA2沉积，并引发与IgA1模型类似的肾小球系膜增生和细胞增多。更重要的是，IgA2人源化小鼠模型表现出更强的补体C3沉积、更显著的肾间质巨噬细胞浸润以及更明显的肾小管萎缩趋势。


【论文研究摘要图】

总之，该研究通过探讨IgAN中IgA亚型，尤其是IgA2的沉积模式、致病潜力及其分子机制，开启了从“IgA1中心论”向“IgA亚型协同论”转变的新篇章，为未来开发更精准的诊断方法和更有效的治疗策略奠定了坚实基础。

北京大学第一医院吕继成教授为本文的通讯作者，张宏教授为本研究提供了重要指导。北京大学第一医院李闰、马依依、陈沁兰，西安交通大学第一附属医院解新芳，四川省人民医院秦嫒雅为本文的共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金（82370712、82270747）、首都卫生发展科研专项（2024-1-4073）、北京市医药创新品种及平台培育专项（Z241100009024052）、国家重点研发计划（2024YFC2511000，子课题2024YFC2511004）的支持。

主要作者简介


吕继成教授

北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师
国际IgA肾病联盟（IIgANN）研究科学委员会委员，IIgANN中国分支的科学委员会共同主席
中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长
国家杰出青年基金获得者（2019）
科技部中青年科技创新领军人才（2018）
国家自然基金优秀青年基金获得者（2013）
教育部新世纪优秀人才（2012）
Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD等杂志审稿人
主要研究方向IgA肾病发病机制及治疗；慢性肾脏病循证医学研究
发表SCI论文100多篇，包括Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；
开发了包括IgA肾病I类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过2亿，并连续入选了爱思唯尔中国高被引学者以及全球前2%科学家榜单。


李闰

北京大学第一医院肾内科博士研究生
主要研究方向为IgA肾病动物模型构建及IgA亚型在IgA肾病的致病机制研究
以第一作者在肾脏病领域权威杂志Kidney Int、J Am Soc Nephrol等发表SCI文章3篇，担任Nephrol Dial Transplant、Ren Fail等期刊审稿人。

参考文献：
Li R, Ma Y, Xie X, Qin A, Chen Q, Zhang Y, Tian W, Yu X, Li G, Jin J, Zhang H, Lv J. Evidence from multicenter clinical studies and humanized mouse models indicates that glomerular mesangial IgA2 deposition contributes to the pathogenesis of IgA nephropathy. Kidney Int. 2026 Mar 13:S0085-2538(26)00161-4. doi: 10.1016/j.kint.2026.02.018. Epub ahead of print. PMID: 41833637.