肝硬化是由不同原因引起的慢性、进行性、弥漫性肝脏病变，主要病理变化为肝细胞广泛坏死，在此基础上出现纤维组织弥漫性增生。在肝失代偿期，除了肝功能减退，还会出现消化道症状，如出血、贫血、内分泌失调、感染、肝性脑病、电解质紊乱等。而肝硬化性肾损害是常见的并发症之一，主要表现为肾小球病变、肾小管酸中毒，严重者出现肝肾综合征，此外，肝炎后肝硬化患者常可呈现乙肝或丙肝相关性肾炎的表现，如膜增殖性肾炎、膜性肾病、毛细血管内增生性肾炎、肾小球硬化等。本文旨在探讨肝硬化患者发生肾损害的病因、发病机制、临床特征以及治疗，以期为临床提供参考。

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病因和发病机制[1,2]

（一）肝硬化肾小球损伤的发病机制

正常生理情况下，肠道中少量食物抗原、细菌、毒素等抗原物质进入门静脉后通过肝脏库普弗细胞的Fcα受体或肝细胞表面的糖蛋白受体清除，不诱发全身免疫反应。但在肝脏病理情况时，由于受损的肝脏清除免疫复合物功能障碍，致使免疫复合物在肾脏内滞留引起IgA肾病及肾小球硬化。同时肝硬化导致门静脉高压、侧支循环开放、肠道分泌性IgA减少，也削弱了肠道局部黏膜免疫屏障作用，抗原直接进入循环并刺激全身免疫系统，诱发了全身免疫反应。

肝炎相关的IgA肾病是最常见的继发性IgA肾病之一。酒精性肝硬化患者血清中IgA升高尤为明显，除上述2条途径异常外，病情早期酒精可引起胃肠道黏膜通透性增加，后期因酒精长期刺激和炎症作用使黏膜屏障作用减弱或丧失，更多的肠道抗原可刺激肠道固有层浆细胞分泌IgA和IgG。由于肠道黏膜柱状上皮细胞、多聚免疫球蛋白受体转运作用障碍，最终血清IgA水平升高达2~4倍，表现为IgA不仅沉积在肾小球,肝窦、皮肤毛细血管上也可检出线状沉积的IgA。另外，免疫复合物清除异常不仅限于IgA类，IgG、IgM类免疫复合物的清除同样发生异常，终末期肝病患者血清IgG、IgM以及免疫复合物水平均上升，伴有补体C3、C4下降。尚不清楚补体下降是由于免疫复合物激活后补体耗竭，抑或肝脏合成降低所致。而在肾小球内检出补体C3、C1q，提示部分由于肾脏内补体激活、消耗所致。

肝硬化患者由于体内免疫功能紊乱，使IgA免疫复合物或多聚IgA生成增多，肝脏清除IgA和多聚IgA的能力下降，同时单核巨噬系统功能受抑，最终可导致肝硬化患者发生以IgA肾病为主的肾小球疾病。

（二）肝硬化肾小管酸中毒的发病机制

从慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、隐源性肝硬化患者的肾活检中发现远曲小管和间质组织被致敏的单核细胞或自身抗体所损害，从而揭示肝硬化可导致肾小管损伤，但发病机制尚未完全阐明。自身免疫性肝病患者的肝细胞表面抗原与Tamm-Horsfall糖蛋白有交叉反应，而这种蛋白质存在于髓襻升支和远曲肾小管细胞。当肝细胞受损时，机体产生相应的抗肝细胞表面抗原的抗体，继而这些抗体与髓襻升支和远曲肾小管细胞发生免疫反应，导致远端肾小管酸中毒，在自身免疫性肝病伴有肾小管性酸中毒的患者中产生抗Tamm-Horsfall糖蛋白抗体的有91%。此外，患者的淋巴细胞对肾小管细胞有细胞毒作用。肾脏损害主要在远端肾小管可能与以上机制有关。

原发性胆汁性肝硬化发生肾小管性酸中毒的另一个发病机制可能与铜代谢紊乱有关。铜主要通过胆汁排泄，当疾病进展引起胆道阻塞，铜不能从肝排泄，则主要依靠血浆铜蓝蛋白的产生，但肝病时铜蓝蛋白合成速率降低，因此发生全身性铜潴留，肾小管上皮细胞因铜沉积而受损。

02

临床表现及并发症

（一）临床表现

肝硬化继发肾损害者早期患者往往无明显临床症状，仅有少量蛋白尿。肝硬化继发IgA肾病患者肾功能恶化缓慢，呈良性过程。部分患者有系膜细胞、内皮细胞和（或）上皮细胞增殖，伴有系膜区及内皮下免疫复合物沉积，这些患者常有蛋白尿及血尿，也可出现水肿、高血压及肾功能减退。

肝硬化继发肾小管酸中毒的临床表现与非肝病者相似。患者多有严重肝病症状和体征，同时伴有持续性碱性尿、高钙尿、低枸橼酸尿，可合并尿路结石及继发性甲状旁腺功能亢进等。肝病性肾小管酸中毒时除肾脏排泌H+的能力减低外，还常伴有明显的低钾血症。此外，由于肾脏排泄氨的能力降低，可诱发或加重肝性脑病。

低钠血症和高血浆肾素活性是肝硬化腹水患者发生I型肝肾综合征的独立预测因素，血钠下降，细胞外水分向细胞内转移，有效循环量减少，血压下降，肾血流低灌注，刺激入球小动脉压力感受器，使肾素分泌，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，肾皮质血管收缩，肾小球滤过率下降，尿量及尿钠排泄减少，血尿素氮、肌酐上升等诱发肾功能损害或肝肾综合征。肝硬化腹水患者发生低血钠时肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮升高，易诱发肾功能损害，使尿量减少，腹水消退更困难，肾功能损害严重者可致命[3,4]。

（二）并发症

1、肝肾综合征

失代偿期肝硬化出现大量腹水时，由于有效循环血量不足等因素，可发生功能性肾衰竭，即肝肾综合征。表现为少尿、氮质血症、低血钠、尿钠排出量减少，而尿常规检查常无明显异常，肾组织学检查也正常或病变轻微。

2、肾结石

肾小管性酸中毒的严重并发症是肾钙质沉着和肾结石。由于H+分泌排出减少，持续碱性尿、高钙尿和低枸橼酸尿的环境，使钙盐容易沉着于肾脏和尿路中。

03

诊断

当肝硬化患者出现血尿、蛋白尿和管型尿时应考虑肝硬化伴有肾小球损害的可能。肾活检可帮助确诊。肝硬化患者尿微量白蛋白、肾小球标志蛋白（尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿视黄醇结合蛋白）的活性不但可以早期发现肾功能损害，还可以明确损害是否延及肾小球和肾小管。另外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）比血肌酐（Scr）可更敏感地反映肾小球滤过率（GFR）改变。Cys C的诊断灵敏度、特异性优于Scr，提示Cys C可能是潜在的诊断肝硬化患者早期肾功能损害的指标[5,6]。

本病组织学改变主要是肾小球内免疫球蛋白沉积，以IgA为主和少量的IgG、IgM和（或）C3。某些患者有系膜沉积物而无细胞增殖。电镜下肾小球系膜基质有颗粒状沉积物；肾小球硬化；基膜及某些沉积物中出现圆形稀疏区；免疫球蛋白，特别是IgA及C3沉积。如具备全部4项改变，则为肝性肾小球硬化的特异性改变。“肝性肾小球硬化”在不同时期可有不同改变，在早期只有肾小球硬化，而无沉积物，至晚期则出现上述典型病变。实验室检查可有肾小球肾炎，肾小管酸中毒的病变表现，如蛋白尿、血尿、碱性尿、高钙尿及尿路结石等，并有低钠、低钾血症及多种免疫球蛋白升高，血IgA升高尤为突出，血清C3水平下降时，则诊断可成立。

04

治疗[5,7]

合并尿检异常或肾功能下降的肝病患者宜行肾活检，明确病理改变后再予适当治疗。

（一）肝硬化伴有肾小球损害治疗

本病无特殊治疗。由于本病由病毒性肝炎、肝硬化、HBsAg携带者转化而来，主要是针对肝病本身的治疗。应注意保护肝脏，避免有害刺激，防止肝功能进一步损害。肾炎的治疗可参照原发性肾小球肾炎的治疗，但肝功能损害时忌用糖皮质激素和细胞毒药物。

（二）肝病性不完全性肾小管酸中毒治疗

无低血钾及代谢性酸中毒时可不治疗。但这些患者使用利尿剂或静脉滴注葡萄糖过程中易诱发低钾血症，治疗中应引起注意。糖皮质激素治疗可使部分患者好转。主要针对以下几方面进行合理治疗。

（1）针对病因，保肝治疗：予适量的蛋白质、碳水化合物，保证能量供应，给予多种维生素，特别是B族维生素，应注意微量元素的补充。

（2）肾上腺皮质激素：以泼尼松龙为首选。可合并使用小剂量免疫抑制药如硫唑嘌呤或环磷酰胺。

（3）纠酸补钾：纠酸用枸橼酸钠合剂（枸橼酸140 g、枸橼酸钠98 g，加水至1000 ml），每次口服20~30 ml，3次/d。低钾明显者可加枸橼酸钾98 g于上述枸橼酸钠合剂中，或口服10%枸橼酸钾溶液10~20 ml，3次/d。

（4）肝硬化腹水患者在用利尿药同时尤其在尿量较多情况下，不应严格限钠，而应适当补钠，以防血钠过低,致肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮升高，而使肾功能受损害，并且在利尿治疗过程中，要注意复查血钠水平，一旦发现血钠过低，应及时适当补充。

（5）治疗骨病：可补充钙剂，常用碳酸钙1 g，3次/d口服，亦可应用乳酸钙或葡萄糖酸钙，但忌用氯化钙以免增加酸中毒。同时可用维生素D 20万~60万U/d口服或肌内注射。严重者可应用骨化三醇0.25~0.5μg/d口服。用药期间应定期检测血钙，以调整剂量或减少维持量。并应用丙酸睾酮25 mg，每天或隔天肌注，或苯丙酸诺龙25 mg，每周1~2次肌注，但要视肝功能情况而定。

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预后

肝病合并肾小球疾病的患者，肾脏受累的临床表现病理类型多样，轻重不一，预后不一。凡肝脏损害较轻，治疗后能迅速改善者；腹水和氮质血症持续时间较短，且没有做腹腔穿刺放液者；能维持正常血压者；能找出引起肾衰竭的诱因并及时纠正者均预后较好。凡出现少尿，明显氮质血症，深昏迷及低血压等终末期变化者；血清钠低于125 mmol/L，尿钠排出量低于5 mmol/L者；以及出现肝性脑病、消化道出血、感染等并发症者均预后极差。肝肾综合征一旦发生，预后不良，病死率极高。氮质血症发生后平均寿命少于6周，死亡原因主要为肝脏并发症而非肾脏病变。

参考文献：

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[2] Lei L,et al. LBiomed Res Int. 2017;2017:8523649.

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[6] Lee HA,et al. Clin Mol Hepatol. 2022;28(1):31-46.

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