编者按

肾髓质囊肿病（medullary cystic kidney disease，MCKD）是一组常染色体显性遗传性慢性肾小管间质肾病，青少年发病，早期表现常为多尿，随后出现肾功能不全；以肾浓缩障碍为主，尿渗透压低，常伴高尿酸血症。典型的病理表现为慢性肾小管间质肾病，皮髓交界处肾小管囊样扩张。之前，MCKD因为与肾单位旁痨疾病临床表现相似，统一称为肾旁痨-肾髓质囊肿病。随后，人们认识到这是两种不同的疾病，将MCKD的概念从中独立出来。由于对MCKD的诊断不是很重视，导致了MCKD的漏诊，尤其对于表现为家族性高尿酸血症或家族性肾小管间质病患者，可能误诊为高尿酸血症肾损伤或不明原因的慢性肾小管间质肾病。

一、临床资料

男性，18岁，汉族。主诉：发现血肌酐升高1个月。

现病史：患者1个月前体检发现血肌酐I55 μmol/L。尿液检查尿蛋白（-），尿红细胞（-），24小时尿蛋白定量0.56 g/d。血压150/90 mmHg。为明确诊断及进一步治疗入院。患者同时感觉乏力，无其他不适。追问病史，一年前体检发现血压升高150/90 mmHg。3年前多尿、多饮，每天尿量3~5 L，饮水量3~5 L。

既往史：无手术、外伤史。从未做过尿检，没有接受过大的手术，没有接受过血制品的输注。未婚。否认酗酒、抽烟和应用违禁药物史，否认重金属及毒物接触史，无长期使用中药及镇痛药史。家族中无肾脏病患者。

入院查体：血压150/80 mmHg，脉搏71次/分，心律齐。头颈部、心肺、腹部查体未见阳性体征。双下肢未见水肿。未及系统和局部的神经系统异常。

初步诊断：肾损伤原因待查。

二、诊断思路和临床诊疗经过

患者既往病史不详，偶然发现血肌酐升高，因此首先需要考虑鉴别急性肾损伤还是慢性肾脏病。肾脏B超检查，右肾：长11 cm，实质厚度1.6 cm；左肾：长11.5 cm，实质厚度1.55 cm，皮质回声增强，被膜增厚，未见结石和囊肿。患者入院前3天到入院后一周血肌酐155~170 μmol/L。根据双肾大小、血肌酐变化的情况，结合夜尿增多的病史，考虑有慢性肾脏病，但是是否有急性肾损伤，尚不能确定。

肾损伤存在时，通常需要对肾损伤的始动部位做大致的判断。患者尿蛋白0.56 g/d，以小分子蛋白尿为主，血白蛋白（40 g/L），尿沉渣镜检无任何有形成分，提示肾小管间质肾病的可能性较大。尿渗透压320 mOsm/（kg·H2O），血渗透压300 mOsm/（kg·H2O），肾浓缩功能下降；但是血和尿的电解质动脉血气分析均正常，肾小管酸化功能正常，提示没有肾小管酸中毒及肾性失钾失钠，尿糖阴性提示近端肾小管无明显的功能受损。

进一步考虑引起肾小管间质损伤的原因：常见的有药物（如抗生素、镇痛药、马兜铃酸等）、毒物和重金属（铅中毒等）、自身免疫性疾病相关的间质小管损伤（TINU综合征、干燥综合征、特发性间质肾炎）及电解质异常（如高钙血症、低钾血症、痛风等）引起的肾小管间质损伤等。经仔细的询问病史，该患者没有长期用药史，发现血肌酐升高前半年未用过任何药物；血中重金属和毒物分析未见异常；ANA谱阴性、血沉（ESR）10 mn/h、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、C3、C4均正常，不提示有自身免疫性疾病。患者血钙及血钾检查均正常，不提示高钙血症及低钾血症肾病。患者血尿酸571 μmol/L，明显升高，但是患者没有痛风病史，没有肾结石病史，检查尿酸排泄分数5%，明显下降，提示高尿酸血症为肾脏排泄减少引起。

在上述情况下，临床上考虑患者有慢性肾小管间质肾病，但是病因不清，目前是否有急性肾损伤不清，病变是否有治疗的可能及预后不清，患者无肾穿刺禁忌证，进行了肾活检。光镜：肾小管多灶状或弥漫性萎缩，部分小管囊状扩张，形成多发性小囊肿，以皮髓质交界处为著。电镜：肾小管基底膜增厚，伴有皱缩及分层。根据临床及病理改变，诊断为MCKD。

肾髓质囊肿病2型由尿调蛋白（uromodulin，UMOD）基因突变引起。对该患者进行了尿UMOD水平检测，肾组织UMOD免疫组化染色，UMOD的基因突变筛查。患者的尿UMOD浓度3.1 μg/ml，尿UMOD/肌酐1.871 μg/mg，远低于正常人群对照（UMOD浓度14.95 μg/ml，尿UMOD/肌酐25.86 μg/mg），肾组织UMOD免疫组化染色显示患者的UMOD沉积在肾小管上皮细胞内增多，而正常对照的UMOD主要分布在肾小管细胞膜上（图1）。UMOD基因突变检测发现109位的缬氨酸到谷氨酸的突变（Val 109 Glu）。

图1. 肾髓质囊肿病：肾组织尿调蛋白免疫组化染色（免疫组x400）

最终诊断：MCKD；慢性肾脏病3 期；肾性高血压。

三、讨论

MCKD是一组表现为常染色体显性遗传的慢性肾小管间质肾病，分为2型——MCKD1和MCKD2。临床表现很相似，病理表现相同，临床和病理上无法区分，临床和病理诊断上统称为MCKD。肾髓质囊肿由先天性发育异常引起，发病率约为1/5000，患者多在成年后发病，70%病例示双肾病变，仅单侧肾脏或1个椎体有病变者甚少，约40%患者合并肾结石或输尿管结石。肾髓质囊肿的发病机制尚不明确，有人认为是个体发育缺陷引起肾小管扩张或发育异常，病理学改变为肾椎体部多孔性,使患肾呈海绵样，这种改变细微到仅见于镜下或大到肉眼可见，病变仅局限于髓质椎体部，从不超越皮质与髓质连接处[1]。

慢性终末期肾脏疾病20%~30%患者由慢性肾小管间质肾病进展所引起的。在对慢性肾小管间质肾病的诊断中MCKD是容易被忽视的一种引起慢性肾小管间质肾病的原因。MCKD占终末期肾脏病的1%，但是由于漏诊，实际的比例可能更高。MCKD发病年龄在20岁左右，大多数在40~60岁进入终末期肾病。由于尿浓缩障碍，早期表现为多尿，随后才出现肾功能不全，常伴高尿酸血症或痛风。男性患者的高尿酸血症及痛风较女性患者明显，通常20多岁就可以出现，肾功能不全较高尿酸血症出现早。该病早期症状不明显，在肾功能未出现异常之前常被忽略，部分患者由于高尿酸血症或痛风就诊，因此对于年轻的高尿酸血症或痛风不要轻易地诊断为原发性高尿酸血症，应注意该病的可能性。MCKD的高尿酸血症是由于尿酸肾小管排泄减少引起的，当肾功能正常或轻度异常时，尿酸排泄分数就明显下降，通常会低于5%，检测尿酸排泄分数对于提示诊断有帮助。虽然MCKD通常在青少年期发病，但发病年龄跨度较大，15~40岁均可发病。临床常表现为慢性肾小管间质损伤。该病起病隐袭，早期由于肾脏浓缩功能下降，通常只表现为多尿或夜尿增多，尿蛋白阴性或微量，尿沉渣镜检无细胞成分，尿渗透压下降。在起病初期通常很难被发现，多数在出现尿崩症，高血压或血肌酐上升时开始就诊。出现症状到发展至终末期肾脏病多需要10~20年。由于很多患者就诊较晚，从诊断到终末期肾病的时间明显短于20年[2]。

MCKD的典型病理表现是肾小管扩张，在肾脏皮髓交界处形成小囊肿。肾组织病理免疫荧光检查为阴性。疾病早期肾小球无明显病变，后期可见部分小球呈球性硬化或节段性硬化，部分表现球周纤维化。肾间质弥漫性纤维化，伴多灶状淋巴、单核细胞浸润。肾小管多灶状或弥漫性萎缩，基底膜增厚，伴有皱缩及分层，部分小管囊状扩张，形成多发性小囊肿，以皮髓质交界处为著，少数肾小管腔内可见Tamm-Horsfall蛋白管型。电镜检查可见肾小管上皮细胞萎缩呈扁平状，基底膜增厚伴分层状改变，部分基底膜明显变薄，与增厚的基底膜相延续，类似Alport综合征的肾小球基底膜改变。肾活检组织以肾小管间质损伤为特点，肾小球的硬化病变多继发于肾小管间质的损伤，而皮髓质交界处肾小管扩张形成多发小囊肿，是MCKD的特征性病理改变，对其诊断具有重要意义[3]。因此，肾活检取材时，要求必须取到皮髓交界处，才不至于漏诊。有些病例肾穿时常常没有囊肿形成，而形成囊肿的时候已经无法肾活检。同时，肾活检的结果有时也可以是误导，一方面，继发的肾小球疾病也可以有小管的扩张及萎缩；另一方面，重视小球的病变，此病继发的小球病变易被诊为局灶性肾小球硬化或者高血压肾小球硬化。

MCKD囊肿的形成机制和高尿酸血症的原因一直不是很清楚，有研究发现尿调蛋白为MCKD2的致病基因。MCKD的治疗主要是控制血压、降尿酸治疗及维持水电解质平衡等。临床显示，别嘌醇的使用可以延缓肾脏病进展，发生终末期肾脏病可接受肾移植，移植后不会复发。

综上所述，在对慢性肾小管间质肾病的诊断中，MCKD是容易被忽视的一种病因。MCKD2占终末期肾病的1%，但是由于漏诊，实际的比例应该更高。所以，提高诊断率是必要的。

参考文献：

[1] Hildebrandt F, Omram H. New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2001;16(2):168-176.

[2] Fairbanks LD, Marinaki AM, Simmonds HA, Cameron JS. Familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. QJM. 2004;97(2):106-107.

[3] Bleyer AJ, Hart TC, Willingham MC, Iskandar SS, Gorry MC, Trachtman H. Clinico-pathologic findings in medullary cystic kidney disease type 2. Pediatr Nephrol. 2005;20(6):824-827.