我国慢性肾脏病（CKD）、结核病发病数均位居全球前列，而随着生活水平的提高、人均寿命的延长，近两年CKD合并结核病患者在临床越来越多见。一方面，该类患者常因合并症应用多种药物，体内结核药物的药代动力学发生改变，存在与其他药物的相互作用，导致治疗困难；另一方面，该类患者人数庞大，最易发生于中低收入人群导致因病致贫、因病返贫，CKD合并结核病的管理成为一个重大的公共卫生和社会经济问题。本文中，同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心顾瑾教授重点对有肾脏病基础情况下的抗结核治疗进行了专业探讨。

一、CKD合并结核病的定义及高危因素

CKD合并结核病是指在CKD基础上感染结核分枝杆菌，并进一步发展为结核病的患者。结核分枝杆菌主要侵犯肺脏，部分可突破肺屏障进入血液而发生肺外播散，而CKD患者感染结核病后肺外结核发生率可达30%~77.3%[1]。

CKD患者发生结核病的风险为肾功能正常患者的4~30倍，透析和肾移植患者罹患结核病多为既往结核分枝杆菌潜伏感染的重新激活或供体传播。CKD患者罹患结核病的影响因素众多，包括老年、男性、糖尿病、艾滋病、免疫抑制药物的使用、生活方式以及社会经济学因素等，其中糖尿病是尤为重要的影响因素，可使结核发病风险升高3倍[2]。

二、发病机制

CKD合并结核病的发病机制主要是细胞介导的免疫功能损害[3]。CKD患者常发生营养不良（贫血、低蛋白血症等）、25-羟基维生素D缺乏以及其他感染发生，导致氧化应激和炎症，从而常表现出B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的功能异常。肾移植患者在移植后需要接受免疫抑制药物，特别是针对T细胞介导的免疫应答靶向药物，而T细胞介导的免疫应答对于结核分枝杆菌在体内维持潜伏状态至关重要。

三、临床表现

CKD合并结核病的临床表现并不典型，且具有隐匿性。前三位的症状为肺部病变，厌食、盗汗、体重减轻，胸腔积液[4]。透析和肾移植患者合并结核病的临床表现隐匿性和非特异性更加明显，患者经常表现出与尿毒症相似的系统性综合征，例如：发热、厌食以及体重下降。60%~80%的患者出现肺外结核，甚至全身播散的表现，一旦出现结核性脑膜炎，死亡率可达30%，预后极差。腹膜透析患者极易发生结核性腹膜炎。临床上对于分枝杆菌培养阴性但抗生素治疗效果差的腹膜炎患者，需考虑结核性腹膜炎的可能[5]。

四、治疗

对于CKD合并结核病患者需兼顾两种疾病特点综合治疗。

1. 抗结核治疗的原则

抗结核治疗必须遵循“早期、适量、联合、规律、全程”的原则进行，制定抗结核治疗方案须综合考虑患者年龄、整体健康情况、合并症、感染部位、耐药性、GFR下降对药物代谢动力学影响等因素，在治疗时间、药物种类、药物剂量、给药间隔、疗程等方面进行个体化综合治疗。CKD患者因为GFR下降、低蛋白血症、使用免疫抑制剂、合并症以及透析等原因影响药代动力学，抗结核治疗副反应比普通结核患者明显增高。

2. 药物选择原则

对CKD患者进行抗结核治疗，应尽量选择经肝脏代谢、肝肾双通道代谢或者肝肾之外代谢通路的药物；避免选择具有明显肾脏毒性、主要经肾脏代谢的药物。

慢性肾功能衰竭患者可常规使用的抗结核药物包括：异烟肼、利福平、利福喷丁、莫西沙星、乙（丙）硫异烟胺、对氨基水杨酸、利奈唑胺、氯法齐明。避免使用的药物包括氨基糖苷类药物链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。新药贝达喹啉、德拉马尼的循证医学证据尚在积累中，还需密切观察。部分抗结核药物由于患者肾小球滤过率下降、对药代动力学的影响而需要调整剂量（表1）[1]。

表1. 慢性肾功能衰竭患者部分抗结核药物使用剂量的调整方案[1]

指南与临床实践还是存在一定差距，顾教授分享了临床体会：

①指南中规定，当慢性肾功能衰竭患者的GFR<30 ml/（min·1.73m2）才调整药物剂量，而在临床实践中，GFR达到70 ml/（min·1.73m2）时就已经开始调整了，例如乙胺丁醇。

②尽管肾衰竭患者在使用异烟肼时更容易出现神经毒性，但仍不推荐减轻剂量。异烟肼与利福平如果能够联用，对很多患者来说无异于“救命神器”。

③国际和中国的指南均指出，氨基糖苷类可在有条件的情况下隔天使用或减轻剂量使用，但因其非常强的肾毒性，实际临床上并不应用。

④氟喹诺酮类中，氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星主要经肾脏代谢，慢性肾功能衰竭患者需要调整剂量（3次/周，每次足量应用），而对于肾功能极差且不得不选择氟喹诺酮类药物的患者，临床上比较推荐莫西沙星，因其是通过肝肾双通道代谢。

3. CKD患者抗结核治疗方案推荐[1]

关于CKD患者抗结核治疗方案尚有很多争议，缺乏高质量的多中心随机对照临床研究，对CKD患者抗结核治疗方案的推荐多是根据专家共识、病例报道或小规模回顾性队列研究。

①单纯GFR轻度下降[60～89 ml/（min·1.73m2）]的患者，抗结核治疗方案应按照我国抗结核治疗的国家规范和指南进行，无需降低抗结核药物剂量。

②对于GFR降低明显的CKD患者，主要为CKD 3b、4~5期以及接受透析的群体，抗结核治疗方案必须根据GFR进行调整。

③肾移植患者的抗结核治疗方案需要根据GFR的实际情况来制定，若移植肾功能正常无需调整剂量，若GFR下降，就需要根据GFR水平降低部分抗结核药物的使用剂量。

④血液透析和腹膜透析患者：现有的推荐用法及用量绝大多数来自血液透析患者的研究和数据，药代动力学研究相对透彻。腹膜透析患者抗结核治疗方案均比照血液透析患者推荐方案。

各指南均建议在抗结核治疗过程中加强对抗结核药物血药浓度的监测，随时调整服药剂量和时间。然而，这一点在实践中很难实施，大多是根据患者的血生化反应及治疗效果进行临床经验的总结。

⑤当 GFR<30 ml/ （min·1.73m2）时，抗结核治疗推荐方案[1]如下：

初治结核病：2HRZ3E3/4HR。当肾功能差时，吡嗪酰胺和乙胺丁醇可改为隔日一次，每次足量使用。

复治结核病：3HRZ3E3（Lfx3/Mfx）/6HRE3（Lfx3/Mfx）。对所有复治结核病的患者进行药物敏感性检测、包括表型药敏和分子药敏检测、根据耐药的结果进行方案制定。若发现方案中有除利福平之外的单个药物耐药、可给予氟喹诺酮类药物替代，更推荐应用莫西沙星。

耐多药及利福平耐药结核病：6Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。该类患者的临床用药非常复杂，需根据药物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及结果的可信度、患者既往用药史、药物耐受性及潜在的药物间相互作用等选用药物。

4.慢性肾脏病患者抗结核治疗注意事项

应密切注意氟喹诺酮类药物在透析患者中诱发的神经精神症状。

在CKD 4~5期患者中需要注意利奈唑胺的骨髓抑制，包括贫血加重、白细胞减少和血小板减少，建议每周进行全血细胞计数的检查。

关注抗结核药物与其他药物的相互作用。接受利福平治疗的肾移植患者需要适当增加免疫抑制剂的剂量，皮质类固醇剂量需增加1倍。利福平亦可明显降低钙离子拮抗剂的降压效果，导致CKD（尤其是透析）患者的血压难以控制，因此在积极调整降压药物种类的同时还需酌情调整利福平的应用。

血液透析患者的最佳给药方法仍有争议。腹膜透析患者的结核药物药代动力学尚不清楚。对于血液透析或腹膜透析患者，建议在透析后给药以保证血药峰浓度。

五、CKD患者结核分枝杆菌潜伏感染及预防性治疗

鉴于我国为结核病高负担国家，建议对以下患者进行结核分枝杆菌的筛查：慢性肾功能衰竭、透析前、规律透析、等待肾移植患者。筛查手段包括IGRAs、IGRAs+TST。结果阴性或者不确定，亦不能排除结核分枝杆菌感染的可能。

潜伏感染预防性治疗方案推荐[1]包括：异烟肼300 mg/d，疗程6个月（6H方案）；或者异烟肼300 mg/d+利福平450~600 mg/d，3个月（3HR方案）。由于利福平耐药后复敏率低，原则上不推荐4～6R方案。患者若需使用免疫抑制剂或肾移植，强烈建议在治疗之前对患者进行预防性用药，这在临床上非常关键。

六、CKD合并结核病的预后及展望

终末期肾病合并结核病患者的死亡率可高达17%～75%[4-7]。对于合并CRF的结核病患者，建议根据GFR调整抗结核药物的剂量、调整后的治疗方案仍可取得较好的疗效。

我国CKD合并结核病的流行病学数据相对缺乏，人群筛查不足，预防性治疗方案存在很多缺陷，缺乏治疗疗效的随机对照研究。这些都是我们未来进一步探索的方向。

专家简介

顾瑾 教授

上海市肺科医院

主任医师，医学博士，同济大学附属上海市肺科医院三病区主任。

社会任职

中华医学会结核病分会结核病相关疾病专委会副主任委员；中国防痨协会潜伏感染防治专业分会副主任委员；中国防痨协会非结核分枝杆菌病专业分会秘书长；中国研究型医院学会结核病学专委会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会结核病防治分会副秘书长；中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会常务委员；上海市防痨协会理事。

学术任职

《中华结核和呼吸杂志》、《结核病与肺部疾病杂志》编委及《中国防痨杂志》审稿专家。

学术成绩

以第一及通讯作者发表核心及SCI论文40余篇，主编著作1部，参编著作17部。主持及参加多个全国多中心药物临床试验，参与数个国家“十一五”~ “十三五”科技重大专项。获得上海医学科技奖三等奖1项。执笔编写全国结核病的指南及专家共识2部，参与编写专家共识或指南10余部，获得实用新型专利2项。

参考文献

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1. 中华医学会结核病学分会. 慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识（2022版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(10): 996-1008.

2. S Ndamase, et al. Tuberculosis burden in stage 5 chronic kidney disease patients undergoing dialysis therapy at Livingstone Hospital, Port Elizabeth, South Africa[J]. S Afr Med J, 2020, 110: 422-426.

3. Kamila Romanowski, et al. Tuberculosis and chronic kidney disease: an emerging global syndemic.[J] .Kidney Int, 2016, 90: 34-40.

4. Sanjay Vikrant. Clinical spectrum and outcome from an endemic region[J]. Hemodial Int, 2019, 23: 88-92.

5. Wei Wu, et al. Diagnostic delay and mortality of active tuberculosis in patients after kidney transplantation in a tertiary care hospital in China.[J] .PLoS ONE, 2018, 13(4): e0195695.

6. Hussein MM, Mooij JM, Roujouleh H. Tuberculosis and chronic renal disease[J]. Semin Dial, 2003, 16(1): 38‑44.

7. Rogerson TE, Chen S, Kok J, et al. Tests for latent tuberculosis in people with ESRD: a systematic review[J]. Am J Kidney Dis, 2013, 61(1): 33-43.

（来源：《肾医线》编辑部）