RA（RA）在我国是一种常见的以关节慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病。RA除侵犯手足小关节外，还可累及肺、心、肾脏等其他脏器。由于RA患者中多种因素可损害肾脏，如药物相关的肾损害、继发性淀粉样变以及各种类型的肾小球肾炎等，因此不同的研究，其肾脏受累的发病率报道不一，即5%~50%不等。RA肾脏病变的形式多样，主要包括：RA原发性肾损害、血管炎、继发性肾淀粉样变和药物性肾损害等。可出现多种肾脏病理表现，常见的有系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病，此外可表现为急进性肾小球肾炎、IgA肾病、肾小球轻微病变、纤维性肾小球肾炎、局灶节段坏死性肾炎和间质性肾炎等。不同的病变，临床表现轻重不一，治疗方法和预后也各不相同。而且肾脏病变往往是导致RA患者死亡的重要原因之一[1]。

一、原发性肾损害

原发性肾损害是指发病时无其他原因的肾损害（除外继发因素引起的肾损害），包括[2,3]：

（一）系膜增生性肾小球肾炎

系膜增生性肾小球肾炎（MePGN）（包括IgA肾病）是RA原发性肾损害最常见的病理类型。临床表现为镜下血尿和（或）蛋白尿，少数可表现为肾病综合征，肾功能损害较轻。肾脏病理表现为系膜细胞增生，基质增多，肾小球基膜无明显变化；免疫荧光可见系膜区IgA和（或）IgM、C3颗粒状沉积，也可免疫荧光全部阴性；电镜下可见系膜区电子致密物沉积。有研究显示，肾小球IgM强度与RA病程、病情及血IgM水平无关，但与血IgM型类风湿因子水平呈正相关；肾小球颗粒状IgA沉积常伴有C3沉积，其强度与RA病程、病情严重程度及血IgA水平呈正相关。

（二）膜性肾病

虽然部分RA患者在使用青霉胺或金制剂等药物治疗之前，可发生膜性肾病，但大部分膜性肾病的发生为RA治疗药物（青霉胺或金制剂）所致，RA原发性膜性肾病与继发性膜性肾病之比约为1：2~4。膜性肾病可表现为持续性中~重度蛋白尿，活动性尿沉渣少见，肾功能大多正常且可维持较长时间。病理表现为肾小球基膜增厚，晚期可见系膜基质增多毛细血管腔闭塞，免疫荧光可见上皮下免疫复合物沉积，以IgG为主。

接受青霉胺治疗的RA患者，其膜性肾病的发生率约为1%，而肠外金制剂治疗的膜性肾病的发生率为1%~3%。蛋白尿多发生于用药后的6~12个月内，亦可发生于3~4年后。停药后几乎所有患者尿蛋白均可消失，停药后9~12个月大多数患者尿蛋白可消失，少数患者尿蛋白可持续2~3年。

现今，由于临床上很少使用青霉胺或金制剂，因此RA患者膜性肾病的发病率较以往明显降低。

（三）膜增生性肾小球肾炎和新月体肾炎

类风湿因子免疫复合物沉积引起系膜细胞增殖及内皮细胞反应增强可导致膜增生性肾小球肾炎，但RA引起膜增生性肾小球肾炎并不多见。由于体液及细胞免疫异常导致肾小球免疫复合物沉积，故RA也可伴发新月体肾炎，可突发急性肾衰，新月体形成（由巨噬细胞及肾小球上皮细胞组成），免疫病理可见IgG、IgM、C3等颗粒状沉积于肾小球周围。

二、类风湿血管炎

血管炎是RA的基础病变之一，累及中小动、静脉。其中15%的RA患者可发生肾脏坏死性血管炎。肾脏坏死性血管炎多发生于RA病情活动时。坏死性血管炎虽然不常见，但却是RA肾损害严重的表现，往往伴有新月体的形成。临床常表现为高血压、血尿、蛋白尿、肾衰竭。病理表现以肾脏小血管（如叶间动脉、弓形动脉或小叶间动脉）节段性坏死为特点。病初肾小球细胞呈局灶节段性增生，后随巨噬细胞浸润和上皮反应可形成大小不等的细胞性新月体，同时可伴有弥漫性系膜和内皮细胞增生，毛细血管内微血栓形成。也可表现为局灶硬化性肾小球肾炎；肾小球周围炎症细胞浸润，甚至肉芽肿形成；肾小管萎缩坏死，肾间质水肿，单核细胞浸润。晚期肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化。大部分病例免疫病理呈免疫复合物全部阴性或微量IgG、IgA在坏死部位沉积。电镜下约20%可见细小散在的电子致密物。泼尼松、环磷酰胺或硫唑嘌吟、血液透析或血浆置换等治疗的短期疗效较好，但长期疗效仍有待提高。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）是血管炎的标志物，RA合并肾坏死性血管炎可伴有血ANCA阳性。核周型ANCA阳性者易发生RA相关性肾病，且有时RA血管炎仅累及肾脏，故对于伴有发热、体重下降及尿检异常等表现的RA患者应经常检测ANCA，特别是核周型ANCA，以明确有无坏死性肾小球肾炎的可能[4,5]。

三、继发性淀粉样变

长期严重的RA患者约20%可并发继发性淀粉样变。淀粉样变肾病均有不同程度的蛋白尿，其中1/3~1/2表现为肾病综合征，易并发肾静脉血栓形成，晚期可出现高血压及肾衰竭。肾脏病理表现为肾小球体积增大，淀粉样物质在肾小球基膜、系膜区、肾小管间质和血管处沉积，基膜增厚，晚期毛细血管腔闭塞。免疫病理可见较弱的免疫球蛋白和C3在肾小球毛细血管壁、系膜区、肾小管壁和间质小动脉壁沉积。电镜可见系膜区和基膜有特征性的无分支的排列紊乱的淀粉样纤维结构。淀粉样变肾病暂无特异治疗，一般会发展至慢性肾衰。RA合并肾淀粉样变的预后与淀粉祥物质在肾脏沉积的部位有关，淀粉样物沉积于肾小球者其肾功能恶化明显快于肾小球无淀粉样物沉积（如淀粉样物沉积于血管壁）。另有RA淀粉样变肾病综合征经免疫抑制剂治疗而缓解的报道。RA淀粉样变可与膜性肾病、系统性血管炎和新月体肾炎同时或先后发生，由于RA患者继发性淀粉样变的发生与炎症活动程度密切相关，随着控制炎症新的药物的出现，使炎症活动及严重程度得到有效控制，因而使得RA患者继发性淀粉样变的发病率大大降低[6,7]。

四、药物性肾损害

RA患者肾损害除与RA病变本身有关外，部分与RA的治疗药物相关，包括：

（一）非甾体抗炎药肾损害

非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类缓解RA患者症状的常用药物。因此，了解NSAIDs对肾脏的作用，是关乎RA患者预后的非常重要问题。NSAIDs可通过改变肾脏局部血流动力学和引起急性间质性肾炎等而导致急性肾损伤（AKI），且常伴有肾病综合征的发生。这可能与NSAIDs抑制前列腺素的合成有关。此外，NSAIDs尚可致急性肾小管坏死、膜性肾病和慢性肾脏病等。

此外，NSAIDs可通过肝肾细胞内P450氧化酶系统代谢形成的活性产物以共价键形式与肾组织蛋白结合，可引起肾细胞的氧化损伤。NSAIDs还引起小血管及毛细血管基膜均匀性增厚等微血管病变。

（二）青霉胺肾损害

青霉胺所致的肾损害与青霉胺的剂量和时间等密切相关，青霉胺的剂量越大，治疗时间越长，越易导致肾损害。肾损害可发生于青霉胺治疗后4~18个月。青霉胺用量>500 mg/d者易出现蛋白尿，严重者出现肾病综合征。青霉胺较易引起膜性肾病，可能原因为青霉胺作为半抗原沉积于肾小球基底膜，引起免疫复合物肾炎。使用糖皮质激素可使尿蛋白很快消失。青霉胺也可引起系膜增生性肾小球肾炎、新月体肾小球肾炎和狼疮样表现。甲泼尼龙冲击及泼尼松治疗可改善病情。

（三）金制剂肾损害

金制剂治疗常可引起蛋白尿、血尿，但肾病综合征少见，肾脏主要病理表现为膜性肾病。金可沉积于肾小管细胞的线粒体内和间质巨噬细胞内，引起小管间质性肾炎，进而小管上皮细胞损伤释放出抗原，通过免疫反应诱导自身抗体产生，形成免疫复合物，沉积于肾小球上皮下，从而发生膜性肾病。电镜下可见上皮细胞足突间免疫复合物（含有IgG和C3）的沉积。停用金制剂并使用糖皮质激素可使尿蛋白、血尿改善或缓慢消失。

（四）环孢素肾损害

环孢素（CsA）的治疗可引起肾损害。其机制可能与CsA引起肾血管收缩，进而降低肾小球滤过率，以及直接损伤肾小管细胞等有关。CsA相关肾病可分为急性肾病和慢性肾病。急性CsA相关肾病的病理主要表现为急性肾小管坏死、间质水肿及淋巴细胞浸润，小动脉中层黏液样改变、血管壁透明样改变、肾小球系膜基质轻度增生。临床上可表现为急性可逆性肾衰蝎、溶血性尿毒症综合征、动静脉栓塞等。慢性CsA相关肾病的病理可表现为肾小管空泡变性、坏死脱落及小管萎缩，肾间质局灶性条带状纤维化，小动脉壁透明样变性，少数可见局灶性肾小球硬化。慢性CsA相关肾病多发生于应用CsA一年以上者，表现为蛋白尿、高血压及渐进性肾功能损害。一般认为小剂量CsA导致肾损害的可能性小。

（五）甲氨蝶呤肾损害

甲氨蝶呤可引起肝功能损害、骨髓抑制等，肾损害少见。甲氨蝶呤主要由肾排出，其肾毒性与剂量有关。甲氨蝶呤经肾脏排泄时可引起肾小管阻塞或对肾小管的直接毒性作用而导致急性肾衰。适度水化（保持尿量>100 ml/h），碱化尿液等措施可减少肾衰的发生。由于肾功能减退可使该药半衰期延长，故应根据肾功能调整其剂量。

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