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肾域华章丨周晓玲教授团队研究：肾小管间质病变是特发性膜性肾病的预后标志物

发表时间：2025-05-28 18:05:11

编者按

特发性膜性肾病（IMN）是一种免疫介导性疾病。最新证据显示，合并肾小管间质病变（TIL）的IMN患者临床表现更严重，预后更差，提示TIL可能是IMN患者肾脏功能持续衰退的关键预测指标。近日，宁夏医科大学总医院肾内科周晓玲教授团队发表在Ren Fail. 上的一项研究成果表明，伴有TIL的IMN具有更严重的临床表现和病理改变，TIL是IMN患者肾功能预后不良的独立危险因素。

一、探索TIL对IMN患者预后的影响：必要且紧迫

在中国，膜性肾病已成为发病率增长最快的原发性肾小球疾病，这一现状凸显了深入了解其发病机制和预后的紧迫性。膜性肾病根据病因是否明确大致分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病。IMN是一种免疫介导性疾病，其特征为免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮细胞下，导致基底膜弥漫性增厚。IMN患者的临床结局差异显著，约三分之一患者可自发缓解，三分之一表现为持续性蛋白尿，剩余三分之一则进展为终末期肾病。

既往研究已明确年龄、血肌酐水平、蛋白尿及抗PLA2R抗体等因素为IMN预后的重要预测因子。最新证据显示，合并肾小管间质病变（TIL）的IMN患者临床表现更严重，预后更差，提示TIL可能是IMN患者肾脏功能持续衰退的关键预测指标。在原发性肾小球肾炎中，肾小管病变与慢性肾脏病预后的相关性比肾小球肾炎本身更为显著，但肾脏病理损伤（尤其是TIL）在预测疾病进展中的作用尚未得到充分研究。

宁夏医科大学总医院肾内科开展的这项研究旨在回顾性分析本院经肾活检确诊的IMN患者的临床和病理资料，比较合并与不合并TIL的IMN患者的临床病理特征，探讨TIL对IMN患者预后的影响。

二、合并TIL的IMN患者：整体肾脏预后更差

1. 临床数据

本研究共纳入582例IMN患者，根据是否存在肾小管间质病变分为两组：TIL– 组258例（44.3%）和TIL+ 组324例（55.7%）。两组间人口学和临床特征存在显著差异（表1），TIL+ 组男性比例更高、年龄更大、血压更高（P<0.05）。此外，TIL+ 组高血压和高脂血症发生率显著更高（P<0.05），镜下血尿、肾病综合征的患病率及甘油三酯、血尿素氮、24小时尿蛋白定量水平更高，估算肾小球滤过率显著更低（P<0.01）。

表1. 两组IMN患者基线临床资料比较

2. 组织病理学数据

评估IMN患者的组织病理学特征，结果显示，TIL– 组和TIL+ 组均以Ⅰ期和Ⅱ期为主，但病理分期分布存在显著差异，TIL+ 组Ⅰ期患者比例更低，Ⅲ-Ⅳ期患者比例更高（P<0.01）。此外，与TIL– 组相比，TIL+ 组肾小球硬化/节段性肾小球硬化和肾小动脉内膜增厚的患病率更高（P<0.01）。值得注意的是，本研究中97.2%的患者表现为轻度TIL，无重度TIL病例，表明TIL在IMN中常见，但病变严重程度通常较轻。

3. 治疗与结局

在582例IMN患者中，430例患者接受了规律随访并维持治疗6个月，其中TIL– 组190例（44.2%），TIL+ 组240例（55.8%）。6个月治疗方案后，两组24小时尿蛋白和白蛋白水平较基线均显著下降。然而，以完全缓解和部分缓解合并计算的总体缓解率，TIL+ 组显著低于TIL– 组，差异有统计学意义（P<0.05）。这表明，初始6个月治疗后，TIL+ 组IMN患者治疗反应更差，更不易达到临床缓解。

4. 预后分析

膜性肾病患者中，共151例（25.9%）发生终点事件（表2）。全因死亡12例，心血管事件6例，严重感染3例，癌症2例，车祸1例。肾脏复合终点139例，主要表现为135例估算肾小球滤过率较基线下降超过30%，4例进展为终末期肾病（其中1例需腹膜透析，3例接受血液透析；无肾移植病例）。TIL+ 组终点事件发生率显著高于TIL– 组（P<0.05）。结果表明，TIL+ 组肾脏预后更差，终点事件风险显著增加，而两组全因死亡率无显著差异。

表1. 随访期间两组 IMN 患者终点事件的比较

Kaplan-Meier生存曲线分析（辅以log-rank检验）显示，TIL+ 组与TIL– 组IMN患者的肾脏生存时间存在显著差异。与TIL– 组IMN患者相比，TIL+ 组累积肾脏生存率更低，不良肾脏预后出现更早，肾脏生存时间更短（χ2=24.464，P<0.01）（图1）。

图1. TIL对IMN患者肾脏结局的影响

Cox回归模型分析显示，年龄、高血压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、估算肾小球滤过率及肾小管间质病变的存在与肾脏结局独立相关（表3）。

表3. IMN 患者预后因素的 Cox 回归分析

采用Logistic回归模型探讨IMN患者发生肾小管间质病变的相关危险因素，分析确定高血压、肾小球硬化或节段性肾小球硬化的存在以及肾小动脉内膜增厚为TIL发生的独立危险因素（OR>1）（表4）。

表4. IMN患者TIL发生相关因素的 Logistic 回归分析

三、探讨TIL影响IMN预后的机制

2000年，王海燕教授总结了包含近10年动物实验及人类肾小球疾病临床病理的研究，提出肾小管间质病变（TIL）损伤是多数肾小球疾病病理进展的最终共同通路，且独立于肾小球炎症存在。波士顿前瞻性队列研究报道，肾间质炎症细胞浸润、肾小管萎缩及间质纤维化是肾衰竭的独立预测因子，结论认为TIL是慢性肾脏病进展的重要决定因素。尽管IMN的肾脏病理损伤已得到广泛研究（主要聚焦于肾小球改变），但TIL与临床病理特征及预后的相互作用仍缺乏深入探讨。

本研究通过对582例IMN患者的队列分析发现，TIL患病率为55.7%。另一项中国多中心研究显示，在近2万例MN病例中，TIL不仅较为常见，且肾小管间质炎症细胞浸润比例高达75.7%，肾小管萎缩占50.8%，肾间质纤维化占17.7%。现有理论认为，在局部炎症影响下，肾脏血流动力学和代谢改变可激活成纤维细胞，并诱导肾小管上皮细胞向间充质细胞表型转化，最终导致肾小管萎缩和间质纤维化。

本研究发现，合并TIL的IMN患者高血压、甘油三酯、血尿素氮及24小时尿蛋白水平更高，肾小球硬化和肾小动脉内膜增厚的发生率更高，同时白蛋白水平和估算肾小球滤过率更低。通过Logistic回归分析，本研究确定高血压、节段性肾小球硬化及肾小动脉内膜增厚是IMN患者发生TIL的重要独立危险因素。

有观点指出，高血压易导致小动脉玻璃样变和肾小球硬化，而肾小管占肾脏总体积的80%，并与肾间质血管紧密相连，因此血压升高易影响肾小管损伤。Bazzi等的研究显示，与血压正常的肾小球肾炎患者相比，合并高血压的肾小球肾炎患者更易出现肾小管损伤，表现为肾间质炎症细胞浸润、肾小管萎缩及更严重的间质纤维化。

多项研究提示，肾小球硬化程度与肾小管萎缩和间质纤维化的严重程度呈正相关。Dumoulin的研究强调，与肾小球硬化相关的炎症介质可损伤肾小管上皮细胞，进而引发肾小管间质纤维化，这一过程可能进一步诱发毛细血管狭窄和缺血，加剧肾小球硬化。

除肾小球硬化外，其他因素亦与TIL的发生相关。血脂异常被认为可导致脂质毒性，表现为脂质在肾小管内异位蓄积，进而诱发炎症、氧化应激和细胞损伤，这可能招募并激活成纤维细胞，促进促纤维化微环境形成，并可能导致肾小管上皮细胞凋亡和间质纤维化。此外，蛋白尿被认为可通过直接毒性作用、补体激活及启动炎症级联反应（可能产生氧化应激并增强细胞凋亡），促进肾小管间质炎症和纤维化。

与无TIL的患者相比，合并TIL的患者在治疗6个月后疾病缓解率更低，治疗反应更差，凸显了该组患者实现临床缓解所面临的挑战。这与Horvatic等人的研究结果一致，即无论是否使用免疫抑制治疗，合并肾小管萎缩和间质纤维化的IMN患者肾脏预后更差。这表明预后可能受到肾小管间质损伤本身固有非免疫机制的影响。

本研究结果进一步表明，中位随访45个月，TIL是IMN患者肾脏预后不良的独立危险因素。与无TIL患者相比，合并TIL患者发生终点事件的风险增加2.122倍。Zhang等对139例成人IMN患者的两年随访研究显示，当肾小管间质损伤面积超过25%时，IMN患者发生终点事件的风险增至6.724倍。这支持了肾小管间质损伤是IMN进展为终末期肾病独立危险因素的观点。

总结

合并TIL的IMN患者临床表现更严重、病理改变更显著，TIL是IMN患者肾功能预后不良的独立危险因素。尤其是高血压、节段性肾小球硬化和肾小动脉内膜增厚，被确定为IMN患者发生TIL的病因。这些发现为临床实践提供了有价值的理论指导，强调了密切监测合并TIL的IMN患者的重要性，以及探索针对TIL的靶向治疗策略以改善IMN患者预后和诊疗质量的必要性。

来源：Ren Fail. 2025 Dec;47(1):2501379. doi: 10.1080/0886022X.2025.2501379. Epub 2025 May 22.