编者按

当前IgA肾病指南推荐的治疗重点在于减少蛋白尿、延缓肾功能进行性下降，主要采用非免疫抑制疗法，包括生活方式调整、血压控制及肾素-血管紧张素系统抑制等，但这些治疗手段下患者不良临床肾结局风险仍较高。内皮素-1（ET-1）作为一种血管活性肽，在IgA肾病的发病机制中起重要作用，其在肾脏中的上调及内皮素型A受体（ETA）激活会引发内皮功能障碍、足细胞损伤、系膜扩张以及肾小管炎症和纤维化等病理变化。因此，针对内皮素轴的干预有望为IgA肾病治疗带来新突破。

近期，Groningen大学Heerspink教授和浙江大学医学院附属第一医院肾脏中心团队开展的随机对照研究发现，SC0062在12及24周时的降尿蛋白效果呈剂量依赖性增加（20 mg组24周时安慰剂校正下降幅度达51.6%），且水肿等不良反应与安慰剂组无明显差异。

研究背景与目的

既往研究显示，IgA肾病患者肾活检中ET-1水平升高与蛋白尿严重程度和肾功能下降速度相关。前期的Ⅲ期随机对照临床试验也证实了双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂 sparsentan（司帕生坦）能减少IgA肾病患者蛋白尿和延缓肾小球滤过率（eGFR）下降。

SC0062是一种新型的、具有高选择性的ETA拮抗剂，已开展的Ⅰ期临床试验表明其在健康志愿者中具有良好的安全性和耐受性，从而支持开展Ⅱ期概念验证临床试验，旨在明确SC0062在IgA肾病成人患者中的疗效、安全性以及最佳剂量。

研究方法

（一）研究设计

该研究为随机、双盲、安慰剂对照、两队列临床试验，涵盖慢性肾脏病（包括糖尿病肾病队列1和IgA肾病队列2）患者，在中国46个中心进行。此次结果报告聚焦于独立的IgA肾病队列。

参与者按1:1:1:1的比例随机分配至SC00625 mg、10 mg、20 mg或匹配安慰剂组，每日一次口服给药，持续24周，并根据筛查时 eGFR（≤60或>60ml/min/1.73m2）和SGLT2i使用情况进行分层。

（二）入选和排除标准

入选标准包括：年龄≥18岁的男性和女性，经肾活检证实的慢性肾脏病（eGFR≥30 ml/min/1.73m2），且尿蛋白肌酐比（UPCR）≥750 mg/g或24小时尿蛋白排泄量≥1000 mg。此外，参与者需在随机分组前至少12周使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和/或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），并至少在4周内保持最大耐受剂量稳定。允许使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），但剂量需在随机分组前至少8周稳定。

主要排除标准有：筛查时表现为肾病综合征、近3个月内使用系统性糖皮质激素或免疫抑制剂超过2周、有中重度水肿史等。

（三）评估指标与终点

主要终点为治疗12周后24小时UPCR较基线的百分比变化。

次要终点包括各访视点，UPCR和尿白蛋白肌酐比值（UACR）较基线的百分比变化、eGFR较基线的变化、12周和24周时24小时尿蛋白排泄率较基线的百分比变化，以及12周和24周时UPCR较基线下降≥30%、≥40%和≥50%的参与者比例。

安全性终点为治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）。

研究结果

（一）基线特征

在2023年5月~2024年2月期间，共纳入131例随机分配至SC0062或安慰剂组，127例（97%）完成了12周双盲期主要疗效终点评估，122例（94%）完成了24周双盲期治疗。

各治疗组基线特征基本平衡，尽管安慰剂组女性比例低于SC0062组。中位24小时UPCR为1.2 g/g，平均eGFR为72 ml/min/1.73m2，IgA肾病中位病程为3.4年。基线时，61例（47%）参与者正在接受SGLT2i治疗。

（二）主要终点

在双盲随访期间，安慰剂组24小时UPCR有所下降。12周时，安慰剂组基线UPCR几何平均百分比变化为-16.5%。而所有SC0062治疗组的UPCR较安慰剂组下降更显著。

SC0062 5 mg、10 mg和20 mg剂量组12周时的UPCR几何平均百分比变化分别为-39.6%、-33.7%和-48.3%（图1A）。与安慰剂相比，SC0062治疗12周后，5 mg、10 mg和20 mg剂量组UPCR几何平均变化分别为-27.6%（P=0.0081）、-20.5%（P=0.0599）和-38.1%（P=0.0002）。

SC0062减少24小时UPCR的效果在随机分组后的首次评估（第2周）即完全显现，并持续至第24周。24周时，SC0062 5 mg、10 mg 和20 mg治疗组较安慰剂组校正后的UPCR几何平均变化分别为-22.4%、-30.9%和-51.6%（图1B）。

图1. UPCR的百分比变化

（三）次要终点

24小时UACR的变化与UPCR观察到的变化一致，最高剂量SC0062组UACR降低幅度最大。12周时，SC0062 5 mg、10 mg和20 mg治疗组较安慰剂组校正后的24小时UACR几何平均变化分别为-8.0%、-8.6%和-39.3%（图2C）。同样，各剂量组24小时尿蛋白排泄较安慰剂组也有更大程度的降低，分别为-21.4%、-19.3%和-40.2%（图2D）。

图2. UACR与UPER的变化

治疗12周后，安慰剂组、SC0062 5 mg、10 mg 和20 mg组分别有33%、49%、62.5% 和71%的参与者实现了≥30%的24小时UPCR下降；实现≥40%下降的比例分别为18%、46%、38%和65%；实现≥50%下降的比例分别为12%、33%、22%和52%（图3E）。24周时各组实现上述降幅的参与者比例类似（图3F）。各治疗组eGFR变化波动且幅度较小，与安慰剂组相比差异不明显。

图3. E：UPCR不同下降幅度的患者比例，F：24周UPCR较基线下降的比例

（四）探索性终点

基线时使用SGLT2i的61例参与者中，SC0062的降UPCR效果在使用和未使用SGLT2i的参与者中保持一致。SC0062对24小时UPCR的影响在双盲期内各次访视中均呈现出明显的线性剂量-效应关系。

（五）安全性

24 周治疗期间，SC0062各剂量组与安慰剂组TEAE或SAE发生率无差异。上呼吸道感染、天冬氨酸氨基转移酶升高、高脂血症、高尿酸血症、贫血和周围性水肿是最常报告的TEAE。周围性水肿的发生率在安慰剂组为15%（5/34），而SC0062 5 mg、10 mg和20 mg组分别为 6%（2/33）、3%（1/32）和3%（1/31）。

讨论

该Ⅱ期临床试验表明，SC0062能降低接受现行标准治疗的IgA肾病患者的UPCR，且疗效呈剂量依赖性，20 mg剂量组效果最佳，总体耐受性良好。与安慰剂相比，10 mg和20 mg 组贫血发生率略高，但周围性水肿发生率低，显示其良好安全性。

ERAs降低UPCR的机制包括改善内皮功能、减少系膜扩张和细胞增殖、直接保护足细胞等。SC0062的蛋白尿降低效果可能通过这些机制实现。其安全性和耐受性良好，未发现对肝酶的显著影响，可能与其对胆汁盐外排泵的弱抑制作用有关。

该研究存在局限性，如随访时间短、地域限制、样本量较小等。未来需开展更大规模、长期的临床试验，进一步验证SC0062的疗效和安全性。总体而言，SC0062在IgA肾病治疗中展现出良好前景，有望为患者提供新的治疗选择。

讨论

综上所述，选择性ERA SC0062在加用最大耐受剂量ACEI或ARB治疗的IgA肾病患者中，经过12周和24周治疗，与安慰剂相比，可显著降低蛋白尿，且具有可接受的安全性。在 10 mg和20 mg高剂量SC0062治疗的IgA肾病患者中，周围性水肿发生率较低。该研究支持开展更大规模的随机临床试验，以评估SC0062在IgA肾病成人患者中的长期疗效和安全性。

来源：Heerspink H, et al. J Am Soc Nephrol . 2025 Apr 1;36(4):657-667.