编者按：中山大学孙逸仙纪念医院基础与转化研究中心周一鸣研究员多年深耕于肾脏病与转化医学的科研之路。他在日本国立生理学研究所获博士学位后，于哈佛大学布莱根妇女医院肾内科开展博士后研究，聚焦离子通道与足细胞病。回国后，其团队研究方向拓展至肾脏疾病全链条，涵盖AKI、CKD、肾脏免疫调控及相应的药物开发，包括小分子药物及纳米药物。

在第62届欧洲肾脏协会（ERA）年会上，周一鸣研究员携三项重磅研究成果受邀作口头报告（Focused Oral Presentation），与全球肾脏病领域专家共话学科前沿。从免疫调控到纳米药物，周一鸣研究员团队的研究展现了中国学者在肾脏疾病机制与转化医学领域的突破性进展。

三项入选研究：免疫治疗与纳米药物的双重突破

周一鸣研究员介绍，此次其实验室三项研究入选ERA的口头报告展示（focused oral presentation），为他们提供了与国际同行进行深度交流的机会。三项研究中，一项研究是关于肾脏免疫调控，研究团队发现TREM2分子的表达水平在缺血再灌注肾损伤之后显著性上调，进一步实验结果提示TREM2巨噬细胞可以调控AKI-CKD的转归，研究团队还开发了基于TREM2过表达巨噬细胞的细胞疗法用于缓解AKI-CKD的转归。另外两项研究聚焦纳米药物治疗：其一是利用纳米颗粒靶向递送 Klotho 基因到损伤的肾脏近端小管上皮细胞，通过激活PPARα 通路改善肾小管细胞的脂质代谢进而预防 AKI-CKD 转归；其二是开发了靶向M2b型巨噬细胞的硒基纳米颗粒改善狼疮性肾炎。这些成果均通过与临床科室及材料学专家的跨学科合作完成，未来也期待更多领域交叉融合，促进肾脏病研究的创新。

参会感悟：肾脏病领域的未来趋势与“中国声音”

参加本届ERA大会，周一鸣研究员深刻感受到了近年肾脏病领域的快速发展，原创性成果越来越多，新药（例如GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂等）不断涌现，令人振奋的是，大会收录了大量来自中国团队的临床试验和原创研究，表明我国研究已与国际接轨。周一鸣研究员希望未来能继续聚焦肾脏病的基础与转化研究并取得原创性成果，也期待有机会能够参与肾脏病领域的一些药物临床试验。

促进科研转化路径：贴近临床，跨界融合，拓展新疗法应用场景

作为一线基础科研工作者，周一鸣研究员始终强调科研应贴近临床实际，通过与临床专家的深入沟通，精准把握临床需求与难点，才能开展更具价值与转化潜力的研究。在此理念指导下，团队以“临床问题—机制研究—技术/药物开发”为主线，构建贯通基础与临床的交叉研究路径，致力于通过基础研究方法推动新靶点发现、新疗法设计及研究平台构建，加速成果的临床转化。

周一鸣研究员同时指出，肾脏病研究不能孤立开展，应对代谢性疾病与自身免疫疾病保持高度关注。肾脏病与系统性代谢紊乱、免疫失衡存在广泛交叉，未来研究应主动吸收其他领域的突破性进展，如借鉴CAR-T疗法在系统性红斑狼疮中的成功经验，探索其在肾脏病中的可行性与拓展应用。通过疾病间共性机制的挖掘，推动原创性治疗策略在肾脏疾病领域的落地转化，是实现基础研究高质量创新的关键方向。

研究摘要

TREM2+巨噬细胞通过PI3K/AKT信号通路改善急性肾损伤向慢性肾病的转归

背景与目的

巨噬细胞在肾损伤、肾纤维化及组织修复中具有双重作用。近年研究表明，TREM2+巨噬细胞是组织炎症与修复的关键调控因子，但其在急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转归中的具体作用尚不明确。本研究旨在探讨TREM2+巨噬细胞在AKI-CKD转归中的作用，并探索过表达TREM2的巨噬细胞作为治疗策略的潜力。

方法

采用单侧肾缺血-再灌注损伤（UIRI）小鼠模型模拟AKI-CKD转归过程，于第14天采集血清、尿液及肾脏样本。通过ELISA检测血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平，考马斯亮蓝（CBB）凝胶染色法检测尿白蛋白水平。利用qPCR和蛋白质免疫印迹（WB）分析肾脏组织的基因和蛋白表达。通过H&E染色、PAS染色、Masson三色染色和天狼星红染色评估肾脏组织学变化。分离野生型（WT）和TREM2敲除小鼠的骨髓来源巨噬细胞，进行缺氧-复氧（HR）处理，并构建稳定过表达TREM2的巨噬细胞，用于研究其在UIRI小鼠中的肾脏保护作用。

结果

本研究发现，TREM2+巨噬细胞在AKI向CKD的转归中发挥显著保护作用。在UIRI诱导的AKI-CKD转归小鼠中，TREM2+巨噬细胞数量显著增加。TREM2基因敲除（Trem2-/-）导致肾脏炎症加重、肾损伤和纤维化恶化。此外，TREM2表达可增强巨噬细胞的吞噬功能，减少促炎细胞因子的表达，从而降低肾小管细胞凋亡和纤维化水平。RNA测序（RNA-seq）分析显示，TREM2的上述作用由PI3K/AKT信号通路调控。值得注意的是，过表达TREM2的巨噬细胞疗法可有效减轻UIRI小鼠的肾损伤和纤维化。

结论

本研究证实，TREM2+巨噬细胞在AKI-CKD转归中具有保护作用，靶向TREM2可能为该疾病提供新的治疗策略。

研究摘要
硒纳米药物靶向M2b巨噬细胞治疗狼疮性肾炎


背景与目的

巨噬细胞过度激活是狼疮性肾炎（LN）发病及进展的关键因素。开发针对巨噬细胞的高效靶向治疗策略仍是重大挑战。本研究设计了一种硒基纳米颗粒，可选择性靶向LN中的M2b型巨噬细胞，旨在克服传统硒制剂的局限性。

方法

利用原代小鼠巨噬细胞评估硒纳米颗粒的毒性、靶向特异性及免疫调节作用。通过qPCR和蛋白质免疫印迹（Western blotting）检测其对巨噬细胞活化的影响。采用bulk RNA测序（RNA-seq）分析硒纳米颗粒调控的分子通路。最后，利用MRL/lpr狼疮小鼠模型评估其体内治疗潜力。

结果

硒纳米颗粒具有良好的稳定性和生物相容性。通过在颗粒表面偶联甘露糖，显著增强了其在体内外对M2b巨噬细胞的选择性靶向能力，并延长了在狼疮小鼠肾脏中的滞留时间。硒纳米颗粒可有效抑制巨噬细胞活化，显著降低促炎细胞因子和趋化因子（如TNF-α、IL-6、CXCL9）的表达与分泌。此外，其可减少M2b巨噬细胞内活性氧（ROS）生成并改善线粒体功能，提示其具有调节细胞氧化应激的潜力。机制上，硒纳米颗粒通过上调抗氧化酶GPX1，抑制JAK1/JAK2-STAT1信号通路，从而调控M2b巨噬细胞活化。在狼疮性肾炎小鼠模型中，硒纳米颗粒显著改善肾功能，保护肾脏结构，并减少肾纤维化，其作用可能通过抑制M2b巨噬细胞驱动的炎症反应实现。

结论

本研究开发了一种新型硒基纳米颗粒，可选择性靶向并调控LN中的M2b巨噬细胞活化。通过上调GPX1减少ROS生成并抑制JAK1/JAK2/STAT1信号通路，硒纳米颗粒有效缓解了LN的病理进程。研究结果凸显了这种靶向纳米药物的治疗潜力，为通过选择性调节疾病相关免疫细胞群治疗狼疮性肾炎提供了新策略。

研究摘要
纳米颗粒介导的Klotho基因治疗通过PPARα通路延缓肾脏疾病进展


背景与目的

Klotho是一种主要由肾小管上皮细胞（TECs）产生的抗衰老蛋白。在损伤的肾小管上皮细胞中，Klotho表达下调是推动急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转变的关键致病因素，然而，靶向恢复肾脏Klotho水平的治疗方法在临床应用中仍面临挑战。

方法

构建聚多巴胺-聚乙烯亚胺-L-丝氨酸-Klotho质粒纳米颗粒（PPSK NPs），其可通过与肾脏损伤分子-1（KIM-1）结合，安全且选择性地将Klotho基因递送至损伤的肾小管上皮细胞，并维持Klotho蛋白的表达。采用两种急性肾损伤-慢性肾病转变动物模型，在体内研究PPS KNPs的作用。

结果

在体外实验中，PPS KNPs可有效减少缺氧-复氧诱导的活性氧（ROS）生成和纤维化基因表达。在单侧肾缺血-再灌注损伤和叶酸诱导的AKI-CKD转变小鼠模型中，单次低剂量注射PPS KNPs足以维持正常肾脏结构并预防肾纤维化。从机制上讲，PPSK NPs的保护作用依赖于通过抑制p38和JNK磷酸化来上调关键分子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），进而改善肾小管脂肪酸β-氧化并减少肾脏脂质堆积，从而防止肾纤维化。

结论

总之，我们的研究结果凸显了基于纳米颗粒的Klotho基因治疗在预防AKI向CKD转变中的转化潜力。