编者按

慢性肾脏病（CKD）作为2型糖尿病（T2D）最常见的并发症之一，常伴随较高的肾功能恶化风险，最终导致终末期肾病，而持续的蛋白尿可增加心血管风险并加速CKD进展[1]。有效降低蛋白尿、最大化心肾靶器官保护是CKD合并T2D治疗的核心目标，贯穿疾病管理的全程。盐皮质激素受体（MR）过度激活介导的炎症和纤维化在心肾疾病发生和进展中起着关键的作用，而传统治疗药物未能靶向此病理机制。

非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），通过精准靶向抑制MR过度活化介导的炎症和纤维化，实现直接和全面的心肾靶器官保护作用，填补了靶向炎症和纤维化治疗的空白。非奈利酮的疗效与安全性已在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD等大型Ⅲ期临床研究中得到验证，并逐渐广泛应用于临床[2]。然而，在真实世界更为复杂的诊疗场景中，仍需要更多的真实世界数据指导临床个体化决策。

2025年欧洲肾脏协会（ERA）年会发布了多项非奈利酮用于CKD合并T2D的真实世界研究，这些研究从不同维度揭示了非奈利酮在真实临床场景中的治疗价值。本文特邀复旦大学附属中山医院肾内科丁小强教授、章晓燕教授对相关研究进展进行解读和点评，旨在为临床医师提供基于最新证据的诊疗决策参考。



真实世界验证：非奈利酮显著降低蛋白尿且耐受性良好

非奈利酮作为新型nsMRA，在CKD合并T2D患者中展现出显著的肾脏和心血管保护作用，已被权威指南A级推荐作为CKD合并T2D的标准治疗药物[3,4]。本次ERA大会上发布的多项真实世界研究表明，非奈利酮可早期显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），且与传统甾体类MRA（sMRA）相比，对血钾的影响更小，耐受性更优。

研究1：西班牙塞维利亚的一项真实世界研究[5]评估了非奈利酮治疗1个月对估算肾小球滤过率（eGFR）、UACR及血钾的影响。

该研究回顾性分析了15例接受非奈利酮10 mg/日治疗的糖尿病肾病（DKD）患者（男性53.33%，平均年龄71.8±10.5岁）。研究显示，治疗1个月后，非奈利酮显著降低UACR达58 mg/g（P=0.034）（图1），且未显著升高血钾水平（平均增加0.12 mEq/L，无统计学意义），eGFR保持稳定。

该研究表明，非奈利酮在老年DKD患者中起效迅速，可显著改善蛋白尿且耐受性良好。


图1. 基线与1个月时UACR的箱线图分析

研究2：西班牙巴塞罗那的一项真实世界随访研究[6]评估了接受非奈利酮治疗的CKD合并糖尿病（CKD-DM）患者的临床演变。

该研究共纳入67例CKD-DM患者（中位年龄71岁，64%男性），主要处于G3b期（A3期），中位蛋白尿487 mg/g。91%患者起始剂量为10 mg，33.8%在1个月后增至20 mg。研究显示：

非奈利酮有效降低蛋白尿。治疗1个月和3个月后，UACR分别降低39.63%（P＜0.001）和30.39%（P=0.097）（图2）。分层分析显示，G1-3a期患者1个月时UACR降低33.5%（P=0.046），G3b~4期患者3个月时降低24.47%（P=0.048）。A1+A2组患者3个月时UACR下降57.4%（P=0.109），而A3组下降45.1%（P=0.039），A3期患者的蛋白尿改善尤为明显。

非奈利酮整体耐受性良好。eGFR初期短暂下降后趋于稳定，血钾可控，从基线4.5±0.5 mmol/L升至3个月时4.9±0.4 mmol/L（P=0.005），无相关不良事件发生。

该研究证实，非奈利酮显著降低蛋白尿，尤其在A3期患者中疗效更显著，且整体耐受性良好。


图2. 非奈利酮治疗后1个月及3个月的UACR与eGFR中位值的变化

研究3：克罗地亚的一项真实世界研究[7]评估了非奈利酮在糖尿病合并CKD患者中降低蛋白尿的疗效。

该研究共纳入26例糖尿病患者（含1型糖尿病），中位年龄64.7岁，均合并高血压及心血管疾病。研究显示，治疗3个月后：

非奈利酮显著降低蛋白尿：UACR从123.62 mg/mmol显著降至73.96 mg/mmol（P=0.007），白蛋白尿从817.96 mg/l降至296.72 mg/l（P=0.007）。

血钾影响轻微：血清钾从4.2 mmol/l上升至4.4 mmol/l，未报告需停药或减量的治疗相关不良反应（包括高钾血症）。

该研究结果表明，非奈利酮可有效改善糖尿病患者蛋白尿，且未增加高钾血症风险。

研究4：西班牙大加那利岛一项前瞻性观察性研究[8]评估了非奈利酮在真实世界使用的情况及其短期随访效果。

该研究对比66例真实世界患者（平均年龄68.2±9.2岁，42.4%合并心衰）与FIDELITY研究数据，结果显示：

在真实世界中，非奈利酮治疗的患者年龄更大、合并心衰（HF）比例更高，基线eGFR更低，血钾更高，但UACR无差异。87.9%患者起始剂量为10 mg，12.1%为20 mg。

治疗4个月，非奈利酮显著降低UACR，尤其是在未使用过其他MRA的患者中。

治疗期间eGFR保持稳定（38 vs. 36.5 mL/min/1.73 m2，P=0.103）。12例（36.4%）出现轻度高钾血症，均无需干预（表1）。

该研究证实，非奈利酮在高危患者（高龄、心衰、低eGFR）中仍保持疗效与安全性。

表1. 该中心队列与FIDELITY研究数据对比


sMRA vs. 非奈利酮：非奈利酮兼顾获益且高钾血症风险更小

传统sMRA虽常用于CKD合并T2D患者的蛋白尿管理，但其高钾血症风险及耐受性差常限制临床使用。非奈利酮作为新型选择性nsMRA，在发挥心肾保护作用的同时具有更低的高钾血症风险，目前已成为一线标准治疗药物。2025 ERA大会上发布的最新真实世界研究为sMRA转换为非奈利酮提供了数据支持。

研究1：西班牙马德里一项回顾性多中心队列研究[9]评估了CKD合并T2D患者从sMRA（螺内酯或依普利酮）转换为非奈利酮后的疗效和安全性。

该研究纳入了2024年5月至2025年1月期间启用非奈利酮治疗的267例成年患者（平均年龄70.3±10.2岁，男性占81.3%），其中24例（12.7%）为sMRA转换患者。T2D平均病程长达15±8年，98%合并高血压，92%伴血脂异常。

研究结果显示:

在完成3个月随访的158例患者中，非奈利酮起始治疗组表现出显著的肾脏保护作用且耐受性良好：UACR显著降低27.8%（P<0.001）。治疗期间eGFR小幅下降，血钾轻度升高0.16 mmol/L。

sMRA转换亚组（n=24）中，血钾水平显著降低且疗效维持稳定：从基线4.75±0.45 mEq/L显著降至4.54±0.47 mEq/L（P=0.038）。肾功能（血肌酐、eGFR）和蛋白尿控制保持稳定。在整个随访期间，所有患者的血压控制均维持良好（图3）。

该研究表明，从sMRA转换为非奈利酮可显著改善高钾血症风险，同时保持肾功能稳定和持续降蛋白尿效果，支持其临床广泛应用。


图3. 从sMRA切换到非奈利酮前后3个月内，血清钾（sK）、血清肌酐（sCr）、尿白蛋白肌酐比（UACR，亦称CAC）及eGFR (CKD-EPI) 的数据变化情况

研究2：西班牙巴达霍斯医院开展的一项短期疗效分析[10]评估了非奈利酮对肾功能、血钾及蛋白尿的影响，并分析了因高钾血症从非选择性MRA转换为非奈利酮的亚组患者。

该研究共纳入167例不同肾功能水平（eGFR范围广泛）的T2D患者，研究显示：

治疗初期（1个月），32.3%患者出现eGFR短暂下降（平均降幅14.37%），3个月后恢复至基线水平并维持稳定，符合非奈利酮的预期血流动力学效应。58例（34.7%）患者观察到血钾轻微升高（平均+0.066 mg/dL），仅5.2%的患者发生临床相关的高钾血症。

从sMRA转换至非奈利酮的亚组中，基线血钾水平较高（5.10 vs. 4.59 mg/dL），而换药后血钾显著下降，证实非奈利酮的高钾血症风险更低。

该研究提示，非奈利酮可有效减少蛋白尿且耐受性良好，sMRA患者转换为非奈利酮可兼顾疗效与安全性。


图4. GFR随时间变化曲线

突破治疗局限：非奈利酮优化糖尿病肾病合并心衰患者管理

CKD与心力衰竭（HF）常共存于T2D患者，两者均与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活相关。非奈利酮作为新型nsMRA，临床研究显示其可延缓肾病进展并减少心血管事件，但真实世界证据有限。

西班牙拉斯帕尔马斯德格兰卡纳里亚医院一项描述性、观察性、前瞻性研究[11]，纳入62例患者，评估了真实世界中启用非奈利酮治疗DKD合并HF的患者特征及治疗现状。

患者特征：

平均年龄73.4岁。

典型的多重共病特征：高血压（95.2%）和血脂异常（83.9%）最常见。

心功能状态异质性显著：37.1%为射血分数降低型心衰（HFrEF），16.1%为射血分数轻度降低型心衰（HFmrEF），46.8%为射血分数保留型心衰（HFpEF）。

中位eGFR 45 ml/min/1.73 m2，中位UACR 98.3 mg/g（微量白蛋白尿77%，大量白蛋白尿23%）。

HF病因构成：缺血性心脏病（58.1%）为主导，其次为非缺血性扩张型心肌病（17.7%）和瓣膜病（14.5%），平均HF病程2年。

近期住院史：33.9%患者过去12个月因心衰失代偿住院，16.1%因肾功能恶化住院。

治疗方案：

79.1%患者由sMRA转换而来（螺内酯38.7%，依普利酮40.4%）。转换决策主要基于临床评估（51.4%）、持续性高钾血症（25.8%）及男性乳房发育（1.9%）等考量。

96.7%起始剂量10 mg。

合并用药：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）（71%）、β受体阻滞剂（88.7%）、SGLT2i（90.3%）、利尿剂74.2%（95.7%使用呋塞米）、29.1%患者联用钾结合剂（聚苯乙烯磺酸钙12.9%，环硅酸锆钠16.2%）。

该研究首次全面描绘了真实世界中DKD合并HF患者启用非奈利酮的临床特征，表明在多重共病和接受多种药物治疗的患者中，非奈利酮展现出良好的耐受性，为心肾共病管理提供了新策略。

专家点评

非奈利酮作用机制与靶器官保护优势显著

非奈利酮作为新型nsMRA，其核心价值在于精准抑制MR过度激活介导的炎症和纤维化信号通路，从而靶向阻断心肾疾病的核心病理机制。上述多项真实世界研究数据再次验证，在真实世界中，非奈利酮快速起效，显著降低UACR（降幅达30%~58%），尤其在大量蛋白尿（A3期）患者中疗效更为显著。这种快速且持续的肾脏保护作用源于其独特的非甾体结构，能够更完全地阻断MR信号通路，直接减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化，从而显著延缓CKD进展。相较于传统sMRA（如螺内酯），非奈利酮对MR的选择性更高，无性激素相关副作用（如男性乳房发育），高钾血症发生风险低且临床可控，为长期治疗提供了更优选择[2]。

非奈利酮在真实临床实践中的综合获益明确

基于上述多项真实世界研究证据，非奈利酮在复杂患者群体中展现出三大核心优势：

良好的耐受性：对血钾影响较轻微，高钾血症风险显著低于sMRA，且eGFR治疗初期短暂下降后可恢复稳定，临床使用安心获益；

广泛的适用性：即使在老年（＞70岁）、传统MRA不耐受或合并心衰、低eGFR患者中仍表现良好耐受性；与SGLT2i、ARNI等药物联合治疗未增加额外不良反应风险，在心肾共病管理中的临床价值突出；

灵活的转换治疗：从传统sMRA转换为非奈利酮可显著减少高钾血症等副作用，维持蛋白尿控制效果，为临床提供了更灵活的治疗策略。

对临床实践中个体化治疗的建议

基于现有证据，优化非奈利酮临床应用需重点关注以下策略：

起始时机：推荐eGFR≥25 ml/min/1.73 m2的CKD合并T2D患者早期启用。我国G1~2期患者比例高，是疾病干预的黄金窗口期[12]。早期启动非奈利酮可尽早阻断炎症和纤维化进程，有效控制蛋白尿，显著延缓心肾疾病进展，降低心血管事件风险。对于传统sMRA转换患者，建议直接替换而非联合用药，并密切随访蛋白尿及电解质变化。

剂量优化与监测：非奈利酮改善蛋白尿及延缓eGFR下降与剂量呈正相关，与10 mg相比，20 mg非奈利酮可带来更好的疗效且对血钾及早期eGFR影响无显著差异[13]。在患者可耐受情况下，推荐使用非奈利酮20 mg长期治疗，并常规监测血钾和eGFR。

联合治疗策略：非奈利酮与SGLT2i联合，可实现机制互补，带来获益叠加。用于评估非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗CKD合并T2D患者疗效和安全性的全球多中心临床研究—CONFIDENCE研究结果刚刚在本次ERA大会上公布，并同步发表在《新英格兰杂志》（NEJM）。CONFIDENCE研究[13]表明，非奈利酮同步起始联合SGLT2i，快速且显著改善UACR，且作用持续整个用药阶段；同步起始联合治疗的安全性与单药治疗一致，严重不良事件三组基本无差异，高钾血症临床影响轻微。

非奈利酮作为CKD合并治疗的一线标准治疗药物，为改善患者预后带来更多可能。未来研究需进一步探索非奈利酮在真实世界中长期治疗的疗效和安全性、中国人群特异性数据积累以及更广泛心肾疾病人群中的获益。通过开展大规模随访研究和真实世界证据积累，深化对其长期心肾保护效应及安全性特征的认识，以推动从疾病早期干预到全程管理的精准治疗策略优化，最终为构建更完善的心肾保护网络、实现"健康中国2030"慢性病防治目标提供有力支撑。