编者按：在糖尿病肾病（DKD）的病理进程中，足细胞损伤作为肾小球滤过屏障破坏的核心环节，一直是学界关注的焦点。香港中文大学Chuanlei Li等于第62届欧洲肾脏协会大会上发表的两项研究，从细胞模型与临床队列双重维度，揭示了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PH）对足细胞异常的修复作用，为DKD的治疗提供了新的机制性证据。

研究一：SGLT2抑制剂与HIF-PH抑制剂可改善糖尿病中的足细胞异常


研究背景与目的

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂具有降血糖和促红细胞生成作用之外的多效性。本研究探索了SGLT2i和HIF-PH抑制剂在糖尿病肾病（DKD）中对足细胞的保护作用。

研究方法

对用高糖、达格列净或罗沙司他处理的培养人足细胞进行研究，评估足细胞相关分子的表达和形态变化。随后，研究了5例开始接受SGLT2i治疗3个月的DKD患者和5例未接受治疗的患者（对照组），并对接受和未接受SGLT2i治疗的DKD患者肾活检中足细胞相关分子的组织学模式进行了评估。

研究结果

暴露于高血糖的培养足细胞中，nephrin、podocalyxin和synaptopodin的mRNA表达降低，而用达格列净、罗沙司他或两者联合治疗可恢复其mRNA表达。

高血糖处理时，这些分子的细胞内蛋白水平也同样降低，达格列净、罗沙司他或两者联合治疗可恢复其细胞内水平。在高血糖条件下，足细胞胞体萎缩，细胞表面nephrin和podocin（足细胞蛋白）的表达减少并呈颗粒状。达格列净、罗沙司他或其联合用药可恢复nephrin和podocin在足细胞中的分布。

高血糖条件下，足细胞顶细胞膜的podocalyxin分布紊乱，synaptopodin的表达减少（尤其是在细胞突起处），且点状外观被破坏。达格列净治疗（而非罗沙司他）可部分恢复podocalyxin和synaptopodin的正常分布。在人类DKD中，肾活检显示nephrin、podocin、podocalyxin和synaptopodin的分布被破坏。在接受SGLT2i治疗的患者中，其免疫荧光染色模式恢复为线性连续分布。

研究结论

在糖尿病环境中，SGLT2i和HIF-PH抑制剂对恢复足细胞形态、细胞骨架结构以及足细胞相关分子的细胞内水平具有显著作用。

研究二：SGLT2抑制剂治疗对糖尿病肾病患者尿足细胞标志物的影响

研究背景与目的

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是糖尿病肾病（DKD）中用于肾脏和心血管保护的标准治疗药物。既往研究提示，尿液中足细胞相关分子水平可能预测DKD的进展。本研究旨在明确SGLT2i对DKD患者尿足细胞相关分子水平的影响。

研究方法

研究纳入24例起始SGLT2i治疗的DKD患者及25例未接受该治疗的患者（对照组）。分别在基线和3个月时检测尿足细胞相关分子水平、尿沉渣中对应mRNA水平、估算肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白肌酐比（UACR）。

研究结果

治疗组变化：SGLT2i治疗组从基线到3个月时，尿podocin、podocalyxin、nephrin和synaptopodin水平均无显著变化。

对照组变化：对照组在3个月内尿podocin、podocalyxin和synaptopodin水平显著升高（分别从4.63±4.84 ng/μmol-Cr升至18.49±22.22 ng/μmol-Cr，489.75±480.62 ng/mmol-Cr升至1399.53±1265.27 ng/mmol-Cr，38.61±42.56 ng/μ升至78.50±85.61 ng/μ；P值分别为0.0006、0.0002和0.03），而尿nephrin水平无显著变化。

mRNA水平：对照组和SGLT2i治疗组的尿沉渣中podocin、podocalyxin、nephrin和synaptopodin的mRNA水平在基线至3个月期间均无变化。

相关性分析：

基线时，尿足细胞标志物水平与eGFR、UACR无显著相关性；尿沉渣中nephrin、podocin、podocalyxin、synaptopodin的mRNA水平与eGFR或UACR也无显著相关性。

治疗3个月后，podocalyxinm RNA水平与eGFR呈显著负相关（r=-0.392，P=0.009），但与UACR无相关性。

对照组中，podocalyxinm RNA水平变化与eGFR变化呈显著负相关（r=-0.389，P=0.017），nephrinm RNA水平变化与UACR变化呈显著负相关（r=-0.471，P=0.010）。

研究结论

SGLT2i可产生微小但显著的效应，能阻止尿足细胞相关分子水平的进行性升高，但不影响尿沉渣mRNA水平。研究结果提示，SGLT2i治疗可能对DKD患者的足细胞功能产生影响。

总结：从机制到实践，为DKD治疗策略提供新依据

两项研究相互呼应，共同勾勒出SGLT2i在DKD中的多重保护路径：既通过改善足细胞形态与分子表达发挥直接保护作用，又能通过稳定足细胞结构，减少其脱落与损伤标志物的排泄，间接延缓疾病进展。SGLT2i与HIF-PH抑制剂展现的“非降糖依赖”足细胞保护效应，不仅拓展了DKD治疗的靶点选择，也为合并贫血或缺氧状态的患者提供了联合用药的理论基础。

当前，DKD的治疗已从单纯控制血糖迈向多器官保护的综合管理时代。Chuanlei Li等的研究首次在足细胞层面揭示了SGLT2i与HIF-PH抑制剂的协同修复机制，其临床转化价值值得期待。未来需进一步探索：①足细胞标志物动态变化与长期肾脏结局的关联；②不同药物联合方案对足细胞保护的最优策略；③标志物检测标准化对临床决策的指导意义。这些探索或将推动DKD精准治疗进入新的阶段。