编者按：高钾血症是慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）患者常见的并发症之一，其发生率高且与不良心血管事件和肾脏疾病进展密切相关。然而，目前临床上缺乏有效工具来识别高钾血症高风险患者，这给治疗决策带来了挑战。基于FIDELITY项目数据，一项新的研究开发并验证了一个针对CKD合并T2D患者高钾血症风险的整数风险评分模型，并探讨了非奈利酮在不同高钾血症风险水平患者中的心血管和肾脏事件影响。

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研究背景

CKD在全球范围内影响超过8亿人，是T2D的常见并发症，约40%的T2D患者会发生CKD。CKD患者常表现为估算肾小球滤过率（eGFR）进行性下降，最终导致终末期肾病，同时心血管不良事件和死亡率显著增加。因此，延缓CKD进展和降低心血管事件风险是CKD合并T2D患者治疗的重要目标。

非奈利酮是一种高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），在两项Ⅲ期、多中心、双盲临床试验（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）中被证实能显著降低CKD和T2D患者的心血管和肾脏事件风险。FIDELITY项目汇总了这两项试验的个体患者数据，评估了非奈利酮在不同高钾血症风险患者中的疗效和安全性。尽管非奈利酮与甾体类MRA不同，但临床上仍可能因担心高钾血症而对使用非奈利酮有所顾虑。因此，开发一个能够预测高钾血症风险的模型，对于个性化治疗策略的选择具有重要意义。

研究方法

数据来源与研究人群

该研究使用FIDELITY预设的汇总分析数据集，包括FIDELIO-DKD（NCT02540993）和FIGARO-DKD（NCT02545049）两项试验的个体患者数据。入选患者为成年（≥18岁）CKD合并T2D患者，接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗，血清钾水平≤4.8 mmol/L。关键排除标准包括临床诊断为症状性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。

试验程序与结果

在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中，患者在优化的RASi治疗基础上随机1:1接受每日一次口服非奈利酮（10或20 mg）或匹配安慰剂。在整个试验期间监测血钾水平，并根据血钾水平调整非奈利酮剂量。主要结果为新发高钾血症，定义为首次出现治疗相关血清钾水平>5.5 mmol/L。此外，还评估了心血管和肾脏复合终点事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院（HHF）；肾脏衰竭、eGFR持续下降≥57%或肾脏相关死亡。

风险评分模型的开发与验证

使用安慰剂组数据开发高钾血症风险评分模型，非奈利酮组数据用于验证。通过多变量Cox比例风险模型逐步选择法，识别与高钾血症相关的独立风险因素，并基于β系数分配整数值构建风险评分模型。根据风险评分的三分位数将患者分为低、中、高风险组。用C-index以评估模型的区分能力，并生成了按2年高钾血症风险十分位数划分的校准图。

研究结果

高钾血症风险评分模型

研究共纳入安慰剂组6355例患者用于风险评分模型的开发。最终确定了七个独立与新发高钾血症相关的基线协变量：血清钾水平>4.5 mmol/L、既往高钾血症病史、未使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、尿白蛋白-肌酐比值（UACR）>1000 mg/g、血红蛋白<12 g/dL、未使用噻嗪类利尿剂以及eGFR<45 mL/min/1.73 m2。基于这些变量构建的风险评分模型C-index为0.732，模型校准良好。风险评分范围为0~12分，低风险组（0~3分）、中风险组（4~6分）和高风险组（7~12分）的患者比例分别为35.3%、44.1%和20.5%。

在非奈利酮组验证中，模型C-index为0.721，校准结果与安慰剂组相似。低、中、高风险组的患者比例分别为36.1%、44.0%和19.7%。结果显示，随着风险评分的增加，安慰剂组和非奈利酮组的高钾血症事件率均显著增加，低风险组、中风险组和高风险组的事件率分别为每100患者年0.9、2.8和8.0（安慰剂组）以及2.5、7.6和18.7（非奈利酮组）。

非奈利酮对心血管和肾脏事件的影响

非奈利酮在降低心血管和肾脏事件风险方面表现出一致性，无论患者高钾血症风险如何。对于心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或HHF），非奈利酮在低、中、高风险组的相对风险降低分别为11%、15%和18%（P交互作用=0.72）。对于肾脏复合终点（肾脏衰竭、eGFR持续下降≥57%或肾脏相关死亡），非奈利酮在低、中、高风险组的相对风险降低分别为30%、27%和15%（P交互作用=0.49）。此外，非奈利酮对全因死亡率的影响在不同高钾血症风险组间也未表现出显著差异。

讨论

该研究开发并验证了一个简单易用的高钾血症风险评分模型，能够识别CKD合并T2D患者中高钾血症的高风险个体。该模型基于七个与高钾血症发生相关的基线因素构建，具有良好的预测准确性和校准能力。此外，研究还发现非奈利酮在降低心血管和肾脏事件风险方面对所有患者均有效，无论其高钾血症风险如何。

高钾血症是CKD合并T2D患者常见的并发症，其发生与多种因素相关。这项研究中，血清钾水平轻度升高和既往高钾血症病史是高钾血症的强预测因素。此外，未使用SGLT2i与高钾血症风险增加相关，这可能与SGLT2i改善肾脏钾排泄和保护肾功能有关。噻嗪类利尿剂的使用与降低高钾血症风险相关，可能与其在血压控制中的作用有关。肾功能下降（eGFR<45 ml/min/1.73 m2）和高白蛋白尿水平与高钾血症风险增加相关，这可能与肾脏钾排泄功能受损有关。贫血也可能与高钾血症风险增加相关，尽管其机制尚不明确，但可能与CKD进展和营养不良有关。

值得注意的是，超过五分之一的FIDELITY患者被归类为高钾血症高风险患者。在这些高风险患者中，使用非奈利酮治疗可能会导致较高的高钾血症事件率。因此，在高风险患者中，可能需要更频繁地监测电解质水平，并考虑使用SGLT2i、噻嗪类利尿剂和钾结合剂来降低风险。

尽管如此，非奈利酮在降低心血管和肾脏事件风险方面对所有患者均有效，无论其高钾血症风险如何。这表明，即使在高钾血症风险较高的患者中，非奈利酮的治疗益处也超过了其潜在风险。此外，非奈利酮的药代动力学特性使其与甾体类MRA不同，其在肾脏和心脏组织中的分布更为平衡，且无活性代谢产物，肾脏排泄率低。这些特性可能有助于降低高钾血症的风险。

该研究的局限性在于，尽管FIDELITY项目纳入了来自不同地区的近13000例患者，但由于FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验的入选标准，研究人群仍然具有选择性。因此，该模型可能最适合应用于与FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验入选患者特征相似的人群。此外，一些协变量的二分类可能导致信息丢失，影响结果的准确性。未来需要在临床实践中进一步验证该模型的实际应用价值。

参考文献：Ferreira JP, et al. Eur Heart J . 2025 Apr 22: ehaf258.