编者按：盐皮质激素受体（MR）在维持电解质平衡、控制细胞外液量和血压方面发挥着经典作用。此外，MR在中枢神经系统（CNS）中表达，并参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）以及睡眠生理过程，尤其在非快速眼动（NREM）睡眠阶段中起重要作用。在精神障碍患者中，MR失调与睡眠质量差之间存在关联。此外，MR还参与调节肾脏外周生物钟。慢性肾脏病（CKD）患者中最常见的合并症之一是睡眠质量差，患者常出现睡眠持续时间缩短、睡眠片段化和失眠等问题。然而，目前尚未有研究专门探讨MR激活与CKD相关睡眠障碍之间的关系。本文综述了CKD环境中的相关机制，并提出了两种可能的MR相关机制，这些机制可能与CKD患者的睡眠障碍有关：生物钟失调和CKD中观察到的高水平MR激动剂。

MR的结构与功能

MR由核受体亚家族3组C成员2（NR3C2）基因编码，位于人类细胞遗传学位置4q31.23，包含13个外显子，全长约363 kb。MR属于类固醇激素受体家族，可被盐皮质激素和糖皮质激素以相似的亲和力激活，其典型配体为醛固酮。MR具有三个功能域：N端结构域（NTD）、DNA结合域和C端配体结合域（LBD）。在没有配体的情况下，MR与热休克蛋白（HSP）90、HSP70等细胞质蛋白结合，维持受体构象以待配体特异性结合。配体结合后，MR发生构象变化，促进核转位、二聚化、翻译后修饰以及与DNA和共调节蛋白的相互作用。MR可作为转录因子，通过结合激素反应元件（HREs）或与表皮生长因子受体（EGFR）相互作用来发挥作用。

MR激动剂与拮抗剂

MR可与多种类固醇激素高亲和力结合，包括醛固酮、去氧皮质酮、糖皮质激素（如皮质醇和考的松）以及孕酮。然而，孕酮尽管与MR结合亲和力高，但主要表现为抗盐皮质激素效应。醛固酮是MR在生理条件下的典型配体，而皮质醇的循环浓度比醛固酮高100~1000倍，也能与MR以相似的亲和力结合。糖皮质激素如地塞米松被用作抗炎和免疫抑制剂，而MR拮抗剂（MRAs）如螺内酯和依普利酮被用于治疗多种肾脏疾病，包括CKD。

MR在睡眠中的作用

MR在睡眠生理中发挥重要作用，尤其是在NREM睡眠阶段。激活MR是建立和维持良好睡眠的必要条件。在病理状态下，如重度抑郁症（MDD）或自闭症谱系障碍（ASD），MR的异常激活与睡眠障碍相关。研究表明，MR在睡眠中的作用可能通过调节HPA轴和影响睡眠结构来实现。在睡眠过程中，HPA轴的活动受到抑制，而MR的激活有助于这种抑制，从而促进睡眠。此外，MR的激活还与记忆巩固和免疫功能增强有关，这些功能主要在NREM睡眠阶段发生。

CKD中的睡眠障碍

CKD患者中睡眠障碍的患病率显著高于普通人群，失眠的患病率可达38%~70%，而普通人群中这一比例仅为10%~20%。CKD患者的睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停、不安腿综合征（RLS）和失眠等。这些睡眠障碍不仅影响患者的生活质量，还与心血管疾病和全因死亡率增加相关。CKD患者中睡眠障碍的高发可能与多种因素有关，包括肾功能不全导致的电解质失衡、代谢废物积累以及心理因素如抑郁和焦虑等。

MR在CKD相关睡眠障碍中的潜在作用

尽管目前尚无研究直接评估MR激活与CKD相关睡眠障碍之间的关系，但基于MR在睡眠生理和CKD病理生理中的作用，可以推测MR失调可能是CKD患者睡眠障碍的一个重要因素。CKD患者中常见的电解质失衡和MR激动剂水平升高可能通过以下两种机制影响睡眠：

生物钟失调：CKD患者中MR的失调可能导致电解质平衡紊乱，进而影响生物钟的正常功能。生物钟是调节睡眠-觉醒周期的关键因素，其失调可能导致入睡困难、睡眠维持困难或失眠等问题。

高水平MR激动剂：CKD患者中醛固酮和皮质醇水平升高，这些激素通过激活MR和糖皮质激素受体（GR）影响睡眠。高水平的皮质醇可能通过过度激活GR，干扰MR/GR激活比例，从而影响NREM睡眠阶段的进入和维持。

未来研究方向

鉴于MR在睡眠生理和CKD病理生理中的重要作用，未来需要进一步研究MR在CKD相关睡眠障碍中的具体作用机制。此外，还需要探索基于MR的治疗策略，以改善CKD患者的睡眠质量。例如，可以研究MR拮抗剂在CKD患者中的应用，评估其对睡眠障碍的改善效果。同时，考虑到生物钟在睡眠调节中的关键作用，未来的研究还可以探索基于生物钟的治疗策略，如时间治疗（chronotherapy），以优化CKD患者的治疗效果。

总之，MR在CKD患者的睡眠障碍中可能发挥重要作用，未来的研究需要进一步探讨其机制，并开发基于MR的治疗策略，以改善CKD患者的生活质量。

参考文献：Puente-Aldea J, et al. Int J Mol Sci. 2024; 25: 12320.