编者按：炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的核心病理机制，而盐皮质激素受体（MR）过度活化介导的炎症和纤维化是驱动心肾靶器官损伤的关键因素[1,2]。非奈利酮作为非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），通过靶向精准抗炎和抗纤维化作用机制，可显著降低蛋白尿，延缓慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）患者的肾病进展并减少心血管事件，已获权威指南A级推荐作为CKD合并T2D患者一线标准治疗药物[3]。但其治疗非糖尿病CKD（ndCKD）患者的研究有限，需进一步验证该药在此人群中的真实世界疗效与安全性。

近期包括欧洲肾脏协会（ERA）大会等报道了多项研究数据，从不同角度深入探讨了非奈利酮在ndCKD人群中的疗效、安全性以及作用机制。本刊特邀北京大学第一医院肾内科赵明辉教授对最新证据进行解读和点评，旨在为广大临床医生提供基于最新证据的诊疗决策参考。

研究1：nsMRA非奈利酮在ndCKD患者中的疗效观察

西安交通大学医学院第一附属医院的一项单中心回顾性真实世界研究[4]纳入了2023年1月至8月接受非奈利酮治疗的18岁以上ndCKD患者。主要观察指标包括估算肾小球滤过率（eGFR）、24小时尿蛋白定量、血钾（sK+）及血清白蛋白水平，通过6个月随访评估疗效与安全性。

研究共筛选364例患者，最终纳入78例，其中48例可进行有效性分析。患者平均年龄44.33±12.75岁，其中男性占64.6%（31例），合并心血管疾病者41.7%（20例）。基线数据显示，患者24小时尿蛋白定量为1.71±0.32 g/d，eGFR为88.34±4.48 ml/min/1.73m2。

随访结果如下：

蛋白尿改善显著：治疗3个月及6个月时，24小时尿蛋白定量较基线分别下降63%（P=0.002）和68%（P＜0.001）；血清白蛋白水平显著提升（P=0.003）。

特别值得注意的是，IgA肾病（IgAN）亚组分析发现，在蛋白尿缓解的IgAN患者中，治疗3个月的24小时尿蛋白降低66%，6个月时疗效持续。

肾功能与安全性指标：eGFR在治疗初期出现短暂下降，但6个月时恢复至基线水平（P=0.759）；血钾水平仅轻微波动，未观察到显著不良事件（图1）。

联合用药分析：非奈利酮联合肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或三药联用（非奈利酮+RASi+SGLT2i）的有效率分别为64%、60%和63%，较单药治疗组（50%）呈获益更优趋势，但组间差异无统计学意义（交互P=0.952），且联合用药未显著增加不良事件风险。

本研究证实，非奈利酮可有效降低ndCKD患者的蛋白尿水平，对eGFR和血钾的影响较小。其疗效不依赖于RASi或SGLT2i的联合使用，在IgAN患者中展现出蛋白尿缓解潜力，且整体安全性良好。



图1. 在有效病例中，从基线到6个月24小时尿蛋白（A）、eGFR（B）、血清钾（C）和血清白蛋白（D）的变化。**P < 0.05，**P < 0.005（与基线相比，治疗3或6个月后统计学上显著）。数据为平均值 ± 标准差；sk，血清钾；eGFR，估算的肾小球滤过率。

研究2：nsMRA非奈利酮是狼疮性肾炎（LN）的潜在治疗选择

LN作为系统性红斑狼疮最严重的并发症，其特征性表现为持续性蛋白尿和肾功能进行性恶化，显著增加终末期肾病和心血管事件风险。尽管现有免疫抑制剂联合RAASi/SGLT2i治疗，但仍有30%-40%患者存在持续蛋白尿（>0.5g/d）。

MR过度激活会促进蛋白尿、CKD进展及心血管风险，成为关键治疗靶点。非奈利酮的非甾体结构赋予更高选择性和更低副作用，且在心脏和肾脏组织中均匀分布，可同步阻断心肾炎症和纤维化，是LN治疗的一种潜在选择。陆军军医大学大坪医院的一项研究[5]评估了非奈利酮对接受稳定免疫抑制剂和最大耐受剂量RASi治疗的LN患者残余蛋白尿的影响。

该研究纳入了10例经病理确诊的LN患者，这些患者在稳定使用糖皮质激素、免疫抑制剂和RASi≥6个月后，仍存在蛋白尿。研究采用联合非奈利酮（20 mg/d）治疗12周。

随访结果表明：

非奈利酮显著降低LN患者的蛋白尿水平，降幅达61.4%（从基线1.18 g/天降至0.46 g/天）；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降低61.8%（从基线1388.75 mg/g降至531.19 mg/g）；血清白蛋白水平略有升高（图2）。

治疗期间，患者eGFR保持稳定，且未增加不良事件发生率。

该研究表明，非奈利酮在LN患者中能够安全有效地减少残余蛋白尿，与标准治疗药物联用时可提供额外的肾脏保护作用，为LN患者的综合管理提供了新的选择。


图2. 非奈利酮降低LN患者蛋白尿特征概览

研究3：非奈利酮治疗肥胖相关性肾病（ORG）的有效性和安全性研究

近期发表在CKJ杂志上，来自中国东部战区总医院的一项回顾性研究[6]首次探索了非奈利酮在ORG患者中的疗效和安全性。该研究纳入69例患者，其中非奈利酮组30例（10~20 mg/天）。患者平均年龄44.30±11.43岁，其中男性54例，中位体质指数（BMI）为31.18kg/m2，中位24小时蛋白尿为1.35g/24h，平均eGFR为87.39±28.41 ml/min/1.73 m2，平均血清钾为4.01±0.33 mmol/L。

与对照组相比，非奈利酮组的基线BMI更低（29.86 vs. 31.67kg/m2，P=0.019），基线蛋白尿水平更高（1.72 vs. 1.32g/24h，P=0.007）。两组在使用RASi、SGLT2i、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和他汀类药物方面无显著差异。

随访1年后结果显示：

与对照组相比，非奈利酮组24小时蛋白尿显著减少（-35.03% vs. -11.20%，P=0.010）且eGFR更稳定（2.85% vs. -8.20%，P=0.009），eGFR平均绝对增加1.1ml/min/1.73m2，对照组平均下降了7.261ml/min/1.73m2（图3）。

与对照组相比，非奈利酮组收缩压降低更显著（-10.07 vs. -4.44 mmHg，P=0.045）。随访期间两组均未发生严重不良事件。

该研究证实，非奈利酮与ORG患者蛋白尿减少、血压降低和eGFR稳定相关，且未显著增加不良事件的发生。


图3. 12个月后相对于基线的变化情况

研究4：Rac1-SGK1通路在法布雷病足细胞模型中的作用及非奈利酮与Rac1抑制的治疗效果研究

法布雷病以足细胞损伤为核心特征，表现为蛋白尿和肾功能进行性下降。研究发现，法布雷病足细胞中Rac1-SGK1通路异常激活，伴随NOX5、11β-HSD1和盐皮质激素受体（NR3C2）表达上调，导致氧化应激和足细胞损伤。土耳其的一项研究[7]探究了非奈利酮和Rac1抑制在法布雷病足细胞模型中的治疗潜力及作用机制。

该研究通过shRNA抑制人足细胞系中GLA基因表达建立法布雷病模型。对照组（野生型）和GLA抑制组（法布雷足细胞）分别接受非奈利酮和Rac1抑制剂（NSC23766）处理。采用CCK8法确定非奈利酮在足细胞中的最高非毒性剂量（10 nM），Rac1抑制剂剂量为50 μM。通过RT-qPCR检测RAC1、SGK1、11βHSD1、NOX5及盐皮质激素受体（NR3C2）基因表达变化，ELISA法测定RAC1蛋白水平。通过RT-qPCR和Western blot验证GLA基因及蛋白表达的抑制。

研究结果表明，与野生型相比，法布雷足细胞中RAC1、SGK1、NOX5、11βHSD1和NR3C2基因表达均显著升高（图4），上清液中RAC1蛋白水平亦增加（图5）。非奈利酮处理后，上述基因表达及RAC1蛋白水平均下降，Rac1抑制剂（NSC23766）同样降低这些指标（图4、5）。NOX5基因与Rac1/SGK1同步升高，并在非奈利酮及Rac1抑制剂治疗后降低，证实氧化应激（法布雷足细胞损伤主因之一）通过RAC1-SGK1通路发生。

本研究首次揭示，Rac1-SGK1信号通路在法布雷肾病足细胞损伤中的关键作用，非奈利酮可抑制Rac1-SGK1通路发挥足细胞保护效应，为法布雷肾病的未来治疗提供了新策略。



图4. 不同处理组中 Rac1、SGK1、11β-HSD1 和 NOX5 基因表达的比较


图5. Rac1蛋白和MR基因表达水平

专家点评

炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的核心病理机制，贯穿疾病全程。研究表明，早期炎症和纤维化指标的升高显著增加心肾不良事件及死亡风险，因此需要尽早干预。MR过度活化介导的炎症和纤维化是驱动心肾靶器官损伤的关键机制，尤其在中国人群高盐饮食背景下，MR过度活化现象更为普遍，这使得针对该机制的早期干预尤为重要[8]。

非奈利酮作为新型nsMRA，在作用机制上具有显著优势。其通过高选择性阻断MR过度激活，有效抑制炎症反应、氧化应激及纤维化进程。相较于传统甾体类MRA（如螺内酯、依普利酮），非奈利酮安全性更优，性激素相关副作用发生率更低，高钾血症风险更小。此外，其独特的组织分布特性使其在心脏和肾脏中均衡分布，从而实现心肾协同保护[8]。法布雷病足细胞模型研究进一步揭示，非奈利酮可通过精准调控Rac1-SGK1信号通路，直接保护足细胞结构和功能完整性，这一发现为遗传性肾病的靶向治疗提供了新思路。

近期发布的几项真实世界研究结果与既往多项研究数据高度一致，证实非奈利酮在IgAN、LN及ORG等不同病因的ndCKD患者中均能显著降低蛋白尿，且耐受性良好。临床实践中，应结合患者病理类型、蛋白尿程度及合并症情况制定个体化治疗方案，以最大化临床获益。

目前，评估非奈利酮对ndCKD患者肾脏结局影响的全球多中心研究FIND-CKD（NCT05047263）正在进行中。该研究纳入的患者具有不同程度的肾功能损害及较高蛋白尿水平，其中半数来自亚洲人群，预计2026年公布结果。该研究将进一步阐明非奈利酮在ndCKD领域的治疗价值。随着证据的不断积累，非奈利酮有望拓展至更广泛的肾脏疾病领域，其多靶点作用机制和明确的心肾保护效益将为肾脏疾病治疗格局带来重要变革，为临床医师提供更优选择，最终改善患者预后。

参考文献
1. Ndumele CE et al.Circulation. 2023 Oct 9.doi: 10.1161/CIR.0000000000001186
2. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021 Jan 7;42(2)152-161.
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S219-S230
4. ERA Congress 2025 Abstract No.2054
5. ERA Congress 2025 Abstract No.1589
6. Clin Kidney J. 2025 Jun 4;18(6):sfaf157. doi: 10.1093/ckj/sfaf157. eCollection 2025 Jun.
7. ERA Congress 2025 Abstract No.2649
8. 《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(10):907-916.