编者按：慢性肾脏病（CKD）作为2型糖尿病（T2DM）最常见的并发症之一，已成为我国CKD防治工作的重点。T2DM相关CKD不仅显著增加终末期肾病（ESRD）的发病风险，更与心血管事件发生率升高密切相关。值得注意的是，心血管疾病（CVD）已成为CKD患者最主要的死亡原因。研究显示[1]，即使在CKD早期阶段，患者已存在显著的心血管风险，这提示我们需重视CKD患者早期心血管疾病的防治工作。

从病理机制来看，炎症和纤维化进程是心肾疾病发生发展的关键病理环节，早期干预有利于最大化阻断肾心靶器官炎症和纤维化进程[2]。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮通过精准抑制盐皮质激素受体（MR）的过度活化，发挥显著的抗炎和抗纤维化作用，在延缓肾病进展的同时，还能有效降低心血管事件风险，展现出独特的治疗价值。

2025年欧洲肾脏协会（ERA）年会公布的最新研究数据进一步证实，非奈利酮具有独特的多维心血管获益。这些循证医学证据为临床实践提供了更为坚实的理论基础。为此，本刊特别邀请四川大学华西医院肾内科付平教授就相关研究数据进行解读和点评，以期为临床诊疗工作提供参考依据。

非奈利酮的心肾双重获益：显著延缓心衰患者的肾功能下降

作为心衰领域的里程碑研究，FINEARTS-HF是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入6001例有症状的射血分数轻度降低和保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）患者，在标准治疗基础上1:1随机分配至非奈利酮组（20 mg或40 mg）或安慰剂组。中位随访2.6年，结果证实非奈利酮显著降低主要终点（心血管死亡和总体心衰事件）风险16%，并显著降低总体心衰事件风险18%[3]。此次大会公布的FINEARTS-HF事后分析[4]，通过混合效应模型重复测量法，评估不同基线尿白蛋白/肌酐比值（UACR）（<30、30~<300、≥300 mg/g）的eGFR急性斜率（第0~3月）、慢性斜率（第3月至随访结束）及总斜率变化（基线至随访结束）。

结果显示：

早期eGFR下降：非奈利酮在各UACR亚组均表现出治疗初期eGFR下降（交互P=0.26），与早期血流动力学改善相关。

长期eGFR保护：在UACR≥300 mg/g的大量蛋白尿亚组中，与安慰剂相比，非奈利酮显著延缓慢性eGFR斜率下降（差值1.2 ml/min/1.73 m2/年；95%CI：0.1~2.2）。

研究提示，非奈利酮对伴有大量白蛋白尿（即肾病进展风险较高）的HF患者的慢性肾功能保护作用可能更为显著，为其在高风险人群中的应用提供了直接依据。

既往FIDELITY研究中国亚组数据[5]也展示出非奈利酮长期治疗能有效延缓eGFR下降，具有明确的远期获益（图1）：非奈利酮组和安慰剂组患者的慢性eGFR斜率分别为-3.98 ml/min/1.73m2/年和-6.05 ml/min/1.73m2/年，LS均值差异达2.07 ml/min/1.73m2（95%CI 0.39~3.75；P=0.06）。


图1. 随着时间的推移，中国患者接受治疗后eGFR的LS均值变化

早期UACR变化显著介导非奈利酮对心衰患者的心血管获益

持续蛋白尿是导致肾功能恶化和心血管风险升高的独立危险因素，积极控制蛋白尿有利于延缓CKD进展，减少心血管事件风险。FIDELITY中介分析表明[6]，T2DM相关CKD患者中，非奈利酮可通过抗炎抗纤维化等直接作用以及降低UACR间接作用协同改善远期心肾预后。而该机制是否同样适用于心力衰竭（HF）患者尚不明确。

本次ERA大会上，一项FINEARTS-HF的事后分析[7]探索了白蛋白尿变化与非奈利酮心血管结局效应的关系。该研究对FINEARTS-HF试验中5086名受试者进行事后中介分析，采用加速失效时间模型，评估基线至3个月UACR（对数转换后>30%下降）的变化对以下结局风险降低的中介作用：1）心血管死亡或首次HF事件的复合终点；2）首次HF事件。通过500次重复的Bootstrap法计算95%置信区间。

结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮在3个月时使UACR降低了26%。

当以连续变量分析时，UACR每降低1个自然对数单位，介导主要终点风险降低34%（95%CI：15~131），HF事件风险降低29%（95%CI：14~86）。

当以分类变量分析，UACR降幅>30%，介导主要终点风险降低15%（95%CI：5~58），HF事件风险降低10%（95%CI：3~34）。

值得注意的是，无论采用连续还是分类分析，UACR的中介效应均稳定存在，提示其作为生物标志物的可靠性。

该研究提示，早期UACR变化是非奈利酮心血管保护的核心机制之一，即使轻度降低亦能显著贡献治疗效果，也提示了监测和管理白蛋白尿在HF治疗中的重要性。

表1. 不同UACR变化模式下的风险比及中介效应比例


非奈利酮在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中展现心肾双重保护作用

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是由转甲状腺素蛋白（TTR）多系统沉积导致的进展性疾病，常累及心脏和肾脏。基因变异导致的遗传性ATTR（ATTRv）可引发射血分数保留型心衰（HFpEF），加重慢性肾病（CKD）。nsMRA非奈利酮具有显著的肾脏和心血管保护作用，然而目前尚无非奈利酮在ATTRv中的应用数据。

一项来自葡萄牙的研究团队[8]报告了非奈利酮在遗传性甲状腺素淀粉样变性（ATTRv）患者中的应用情况。该研究纳入21例ATTR V30M患者，均伴有HFpEF。在标准治疗基础上联合非奈利酮（10 mg/日），平均随访5.44±2.82个月。

结果显示，非奈利酮显著降低蛋白尿[尿蛋白/肌酐比（PCR）下降，P=0.023]，改善FASTEX肾损伤评分（P=0.002），且未引起显著高钾血症或肾功能恶化。尽管心脏生物标志物（NT-proBNP）无显著变化，但患者Gillmore评分改善（P=0.002），耐受性良好，未出现低血压或尿路感染等并发症。

研究表明，非奈利酮可能成为ATTRv患者心肾保护的新选择，尤其适用于合并自主神经功能障碍和HFpEF的复杂病例。

表2. 非奈利酮使用前后

（包括 eGFR、ACR、PCR、血钾、FASTEX 评分、KFRE 2 年及 5 年评分）的比较情况

非奈利酮显著改善中心动脉僵硬度，保护心血管系统

动脉僵硬度的增加是心血管疾病的重要危险因素，它与高血压、冠心病、心力衰竭等多种心血管疾病的发生和发展密切相关。一项来自斯洛文尼亚马里博尔大学医学中心的前瞻性研究[9]探索了非奈利酮对糖尿病肾病（DKD）合并白蛋白尿患者中心动脉僵硬度的作用。该研究纳入了40例门诊启用非奈利酮的DKD患者（70%男性），利用颈-股动脉脉搏波速度（cfPWV）评估非奈利酮对动脉僵硬度的作用。

结果显示：非奈利酮治疗6个月后，cfPWV较基线下降9.2%（P=0.015），且效果持续至12个月（P=0.026）。血钾轻度升高但未发生临床显著高钾血症，同时肾功能、血压及容量状态均保持稳定。

研究结果表明，非奈利酮在保留肾功能、体液状态和血压的同时，显著降低了中心动脉僵硬度，且安全性良好。该研究初步揭示了非奈利酮可能通过改善血管顺应性，间接发挥对心血管系统的保护作用，为临床上心血管疾病患者的综合管理提供了新的思考角度。


图2.随访期间 cfPWV 的变化趋势

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专家点评

炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的关键病理机制，非奈利酮通过靶向精准抗炎和抗纤维化，直接和全面保护心肾靶器官。FIGARO-DKD、FIDELIO-DKD及FIDELITY研究及其亚组分析一致证实，该药物在T2DM相关CKD患者中具有明确的肾脏保护作用，同时带来多维心血管获益。FINE-HEART研究[10]进一步显示，在心脏-肾脏-代谢（CKM）综合征人群中，非奈利酮可显著降低心衰住院风险、新发房颤风险及全因死亡风险。尤为重要的是，FINEARTS-HF研究首次证实非奈利酮在LVEF≥40%的HFmrEF/HFpEF人群中具有明确心血管获益，成为该领域首个获得循证医学支持的nsMRA类药物。

从肾脏保护角度看，非奈利酮展现出多维度临床价值。FINEARTS-HF事后分析表明，其对UACR≥300 mg/g的高肾病进展风险患者具有显著肾功能保护效应（慢性eGFR斜率改善1.2 ml/min/1.73m2/年），且早期UACR降低可介导34%的心血管终点风险下降。在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）这一治疗难度大的特殊人群中，非奈利酮不仅显著改善FASTEX肾损伤评分，还避免了传统RAAS抑制剂导致的低血压风险，为复杂心肾共病患者提供了新的治疗选择。此外，其通过降低颈-股动脉脉搏波传导速度（cfPWV）改善血管弹性的作用，进一步拓展了心血管保护机制的认识。

随着循证证据的不断丰富，非奈利酮在心肾疾病治疗中展现出独特的临床价值。今年1季度，非奈利酮已提交美国FDA心衰适应症申请，标志着心肾疾病治疗模式的革新。我们期待该药物能尽快在中国获批心衰适应症，为临床实践提供更全面的治疗选择。现有研究证实，非奈利酮通过"抗炎-抗纤维化-血管保护"的多重机制，构建了心肾协同保护网络。未来需要开展更多真实世界研究，特别是在合并多种并发症的复杂病例中验证其长期疗效和安全性，以推动心肾综合征的精准化诊疗进程。

专家简介

二级教授/主任医师，博士/博士后合作导师，四川大学华西医院肾脏内科主任/华西肾脏病研究所所长，国际肾脏病学者（ISN Scholar），中华医学杂志英文版》等23种杂志编委；国家重点研发计划等27项课题负责人，以第一作者和通讯作者发表论文400余篇，其中SCI收录150余篇，包括JASN，Cell research，STTT，Nat Commun等国际著名期刊；主编人民卫生出版教材和专著各一部；中华医学会科技进步二等奖，华夏医学科技进步二等奖及四川省科技进步一等奖各一项;国家发明及实用新技术专利33项,转化6项,其中一项2016年进国家基本医保目录，软著7项，转化5项。
中华医学会肾脏病学分会8.9.10届常委
中国医师协会肾脏内科分会常委
中国医院协会血液净化中心分会副主任委员
中国中药协会肾病中药发展研究专委会主任委员
世界华人肾脏医师协会副会长
中国药理学会肾脏药理专委会常委
四川省医学会肾脏病专委会主任委员
四川省医师协会肾脏内科医师分会会长
四川省国际医学交流促进会肾脏分会会长

参考文献
1.Cardiovasc Res. 2023 Aug 5;119(11):2017-2032. doi: 10.1093/cvr/cvad083.
2.Ndumele CE et al.Circulation. 2023 Oct 9.doi: 10.1161/CIR.0000000000001186
3.Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024; 391(16): 1475-1485.
4.ERA Congress 2025 Abstract No.2198
5.Ping Li, et al. Abstract WCN24-AB-432.
6.Agarwal R, et al. Ann Intern Med. 2023 Dec; 176(12): 1606-1616.
7.ERA Congress 2025 Abstract No.3019
8.ERA Congress 2025 Abstract No.2968
9.ERA Congress 2025 Abstract No.1892
10.Muthiah Vaduganathan,et al.Finerenone in heart failure and chronic kidney disease with type 2 diabetes: FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes.Nat Med.2024:3758-3764