编者按：心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，常伴有多种合并症，其中糖尿病和慢性肾脏病（CKD）尤为常见。这些合并症不仅增加了心力衰竭患者的疾病复杂性，还显著影响患者的预后。近年来，随着对心力衰竭病理生理机制的深入研究，盐皮质激素受体拮抗剂（如依普利酮）在心力衰竭治疗中的地位逐渐凸显。然而，对于合并糖尿病和CKD的急性心力衰竭患者，依普利酮的疗效和安全性仍存在诸多不确定性。本文将基于Kobayashi等人的研究（2025年），详细探讨依普利酮在这一高危人群中的应用价值。

研究背景

糖尿病和CKD是心力衰竭患者中常见的合并症，三者常相互影响，形成恶性循环。糖尿病可导致肾脏损伤，进而发展为CKD；而CKD又会加重心血管系统的负担，进一步恶化心力衰竭的病情。此外，急性心力衰竭患者常因血流动力学不稳定和激素水平异常，导致肾功能恶化和血糖控制困难。因此，对于合并糖尿病和CKD的急性心力衰竭患者，临床治疗面临更大的挑战。 

依普利酮是一种选择性盐皮质激素受体拮抗剂，已被证实可显著改善心力衰竭患者的预后。然而，在实际临床实践中，依普利酮在合并糖尿病和CKD的心力衰竭患者中的使用率较低，主要原因是担心其可能引发的高钾血症等不良事件。为了明确依普利酮在这一特殊人群中的疗效和安全性，Kobayashi等人开展了EARLIER试验，旨在评估依普利酮在合并糖尿病和CKD的急性心力衰竭患者中的应用价值。

研究方法

EARLIER试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入300例因急性心力衰竭住院的患者。患者在心力衰竭住院后3~14天内随机接受依普利酮或安慰剂治疗，随访时间为6个月。研究中，患者根据是否患有糖尿病和/或CKD被分为四组：无糖尿病和无CKD组、糖尿病但无CKD组、CKD但无糖尿病组以及同时患有糖尿病和CKD组。CKD的定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<45 ml/min/1.73 m2或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g。

研究的主要终点是心血管死亡、心力衰竭住院、心力衰竭恶化或院外利尿剂剂量增加的复合终点。此外，研究还评估了依普利酮对肾功能的影响，以及在不同糖尿病和CKD状态下的安全性。

研究结果

在纳入的300例患者中，平均年龄为67岁，73%为男性，39%患有糖尿病，58%患有CKD。研究结果显示，同时患有糖尿病和CKD的患者（占26%）心血管死亡和/或心力衰竭住院的风险显著高于无糖尿病和无CKD的患者（风险比HR=2.57，95%CI:1.29~5.12，P=0.007）。即使在调整了利钠肽等混杂因素后，这一不良预后仍持续存在（校正后HR=2.33，95%CI：1.12~4.84，P=0.02）。

然而，依普利酮的疗效并未因糖尿病和CKD的状态而受到影响。在整个研究人群中，依普利酮显著降低了心血管死亡、心力衰竭住院、心力衰竭恶化或院外利尿剂剂量增加的复合终点风险（HR=0.53，95%CI：0.29~0.97，P=0.04）。这一疗效在不同糖尿病和CKD状态的患者中均保持一致（所有交互作用P值>0.10）。

在肾功能方面，依普利酮对UACR的影响因患者是否同时患有糖尿病和CKD而有所不同。在同时患有糖尿病和CKD的患者中，依普利酮可显著降低UACR水平（平均降低252.8 mg/g），而在无这两种疾病的患者中，UACR水平仅轻微降低（平均降低9.7 mg/g）。

在安全性方面，依普利酮并未增加严重不良事件的发生率，包括肾功能恶化、低血压和体液耗竭等。尽管在依普利酮组中观察到轻度高钾血症（血钾>5.5 mmol/L）的发生率略高于安慰剂组（7.4% vs. 1.3%，P=0.01），但严重高钾血症（血钾>6.0 mmol/L）的发生率在两组间并无显著差异（P=0.47）。此外，糖尿病和CKD的状态并未影响依普利酮相关不良事件的发生风险（所有交互作用P值>0.10）。

讨论

该研究结果表明，在因急性心力衰竭住院的患者中，合并糖尿病和CKD的患者心血管事件的风险显著增加。然而，依普利酮在降低心力衰竭相关事件风险方面表现出一致的疗效，且安全性良好，未因糖尿病和CKD的状态而受到影响。这些发现提示，尽管合并糖尿病和CKD的心力衰竭患者预后较差，但依普利酮仍可作为这类患者的治疗选择。

糖尿病和CKD可能通过多种机制协同加重心力衰竭患者的病情。例如，糖尿病可增加肾小球内压，损伤肾小球滤过膜，而CKD则可促进心血管组织的炎症和纤维化。在急性心力衰竭患者中，这种病理生理过程可能因血流动力学失衡和激素激活而进一步加剧。因此，对于合并糖尿病和CKD的急性心力衰竭患者，临床医生需要更加密切地监测患者的病情变化。

尽管既往研究已证实依普利酮在心力衰竭治疗中的有效性，但在合并糖尿病和CKD的患者中，其使用率仍较低。这主要是由于担心依普利酮可能引发的高钾血症等不良事件。然而，本研究结果显示，在急性心力衰竭患者中，依普利酮的高钾血症风险并未因糖尿病和CKD的状态而显著增加。这一发现提示，依普利酮在合并糖尿病和CKD的心力衰竭患者中的安全性可能被低估。

此外，该研究还观察到依普利酮对UACR的降低作用，尤其是在同时患有糖尿病和CKD的患者中。这一结果与既往研究一致，表明依普利酮可能具有肾脏保护作用。考虑到心力衰竭患者的肾功能状态对其预后有重要影响，依普利酮的这一肾脏保护作用可能进一步改善患者的长期预后。

研究局限性

该研究为事后分析，样本量有限，且事件发生率较低。此外，研究在日本进行，可能存在地域局限性。研究中未收集糖尿病类型（如1型或2型糖尿病）的信息，这可能影响研究结果的解读。此外，在研究期间，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂尚未获批用于临床，而SGLT2抑制剂已被证实可改善心力衰竭、CKD和糖尿病患者的预后，并可能降低高钾血症的风险。因此，该研究的结果可能需要在纳入SGLT2抑制剂的现代治疗背景下进一步验证。

结论

在因急性心力衰竭住院的患者中，合并糖尿病和CKD的患者心血管事件的风险显著增加。然而，依普利酮在降低心力衰竭相关事件风险方面表现出一致的疗效，且安全性良好，未因糖尿病和CKD的状态而受到影响。这些发现提示，依普利酮可作为合并糖尿病和CKD的急性心力衰竭患者的治疗选择。未来需要进一步开展大规模临床试验，以验证依普利酮在这一高危人群中的长期疗效和安全性。

参考文献：Kobayashi M, et al. Cardiovascular Diabetology. 2025; 24: 136.