编者按：既往传统主流观点认为，基因突变导致肾小管上皮细胞异常增殖是形成肾脏囊肿的主要病理机制，同济大学附属上海市第四人民医院肾脏内科陈舜杰教授、杨明博士等，通过对慢性PKD小鼠模型的肾脏结构进行三维重建，发现肾脏囊肿的形状并非如传统细胞增殖观点所描述的“葡萄串样”圆形囊肿，而是更类似于“香蕉”的梭形囊肿。在近期举行的第62届欧洲肾脏协会年会上，杨明博士代表研究团队报告了这项研究成果（摘要号：427；标题：Not a cluster of grapes, but bananas: Cord-like three-dimensional structure of cysts in ADPKD supports tubular obstruction hypothesis）。肾医线特邀研究团队撰文对此进行介绍。


杨明，韩帅，程明，陈舜杰

同济大学附属上海市第四人民医院

常染色体显性多囊肾病 (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) 是最常见的遗传性肾病之一，也是导致终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的常见病因之一，其致病基因PKD1/PKD2已被分离克隆并研究了近三十年。这期间，除了在早期快速诊断ADPKD方面有所成就外，ADPKD的病理机制和药物治疗方面均收效甚微，治疗上主要以对症支持治疗和防治并发症为主，随着疾病进展，后期只能通过肾脏替代治疗维持生命。

既往传统主流观点认为，基因突变导致肾小管上皮细胞异常增殖是形成肾脏囊肿的主要病理机制，但基于此发病机制设计的药物临床试验却未能获得预期治疗效果，如mTOR抑制剂在动物实验中对肾脏囊肿展现出良好的治疗效果，但在大型临床试验中的结果却不尽如人意。而托伐普坦作为利尿剂，却在ADPKD的治疗中收获了意外之喜，且已在部分国家和地区获批ADPKD的治疗适应证，提示我们对ADPKD发病机制的理解可能存在较大疏漏，以至于没能进行针对性干预。

我们通过组织透明化技术对快速和慢性PKD小鼠模型的肾脏进行了细致的观察（图1），并对其肾脏结构进行了三维重建（图2和图3），发现肾脏囊肿的形状并非如传统细胞增殖观点所描述的“葡萄串样”圆形囊肿，而是更类似于“香蕉”的梭形囊肿。我们将膨大的肾脏囊肿定义为两类：一类是通过集合管与肾盂相连的“不完全梗阻囊肿”，另一类不与肾盂相连的“完全梗阻囊肿”。这可以完美解释，2021年Dong. K等在肾脏可塑性研究中发现恢复PKD基因表达后，可实现肾脏囊肿逆转的现象。


图1. 组织透明化及计算机分析三维重建（CUBIC）图像与常规小鼠肾脏苏木精 - 伊红（HE）染色组织切片


图2. 快速发病型多囊肾小鼠模型肾脏囊肿的三维重建图像


图3. 慢性发病型多囊肾小鼠模型肾脏囊肿的三维重建图像

此外，我们在肾小管中还发现了“小管上皮细胞桥”，并认为它们是导致肾小管梗阻的重要因素（图4），在既往的研究中，这些“细胞桥”样机构几乎在肾脏囊肿随处可见，但往往被我们所忽视，它们就像“蜘蛛丝”一样，随着生长相互交织成网，最终形成梗阻性囊肿。


图4. 肾囊肿内的蛛丝状结构以及蛛网形成示意图

我们还对不同发育阶段肾脏组织中的Ki67染色情况进行了分析，结果显示快速发病型多囊肾模型与野生型小鼠肾脏在细胞增殖方面无显著差异（图5）。


图5. 不同时间点，快速发病型多囊肾模型与野生型小鼠肾脏细胞增殖比较

在肾脏囊肿形成早期阶段，我们发现肾脏囊肿呈梭样三维结构，结合现有研究结果和发现，我们提出肾脏囊肿形成的梗阻假说，而“细胞桥”堵塞肾脏小管进一步支持梗阻性囊肿的发病机制（图6）。


图6. ADPKD梗阻假说示意图

通讯作者


同济大学附属上海市第四人民医院副院长兼肾脏内科主任，教授、主任医师、博士生导师，NUH访问学者，上海市优秀学术带头人、东方英才计划拔尖人才、上海市区域名医

中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常务委员

中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会委员

中国医疗器械行业协会血液净化专业委员会委员

上海市中西医结合学会血液净化委员会委员

上海市中西医结合学会肾病专业委员会委员

国家自然科学基金委员会评议专家和教育部人才计划评审专家

第一作者


同济大学附属上海市第四人民医院肾脏内科，医学博士

中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员

上海医学会肾脏病学分会青年委员会委员