编者按：在第62届欧洲肾脏协会（ERA）年会上，德国亚琛大学的JürgenFloege报告了PROTECT试验中关于Sparsentan（司帕生坦）在经最大剂量血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗后的IgA肾病（IgAN）患者中的研究成果（摘要号：1920），为IgAN治疗带来了新的选择。

研究背景与目的

IgA肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球疾病，可导致肾脏功能逐渐衰退。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是治疗IgA肾病的常用药物之一，但部分患者在接受最大剂量ARB治疗后，仍存在蛋白尿等问题，肾脏功能仍可能继续恶化。

Sparsentan（司帕生坦）作为一种非免疫抑制性的双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），其作用机制是通过同时阻断内皮素和血管紧张素受体，来更有效地控制肾脏炎症和纤维化，从而延缓肾脏功能的下降。在之前的PROTECT试验中，已证明Sparsentan在治疗110周时，相较于最大剂量的厄贝沙坦，能更显著地减少蛋白尿并保护肾脏功能。

本次研究旨在探究在PROTECT试验中接受了110周最大耐受剂量厄贝沙坦治疗的患者，在进入开放标签扩展（OLE）期后使用Sparsentan的疗效，同时评估治疗期间不良事件的发生情况。

研究方法

PROTECT试验是一项为期114周的随机、多中心、双盲、平行组、主动对照研究，还设有长达156周的OLE期，患者总研究时长可达270周。在110周的治疗期结束后，患者恢复使用试验开始前医生开具的血管紧张素转换酶抑制剂或ARB治疗。在第114周时，完成了2年双盲期的患者有资格进入OLE期并接受Sparsentan治疗。

本次报告聚焦于从厄贝沙坦主动对照组过渡到OLE期（即从厄贝沙坦转换为Sparsentan）的患者的蛋白尿数据，同时也对OLE期治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率进行了评估。

研究结果

1.患者基线特征

共有128例先前接受厄贝沙坦治疗的患者进入OLE期并接受Sparsentan治疗，其中98.4%的患者在PROTECT试验中达到了最大标注剂量。这些患者在OLE期基线（第114周）时的特征如下（表1）：

平均年龄为45.5岁，男性占比71%。

种族构成方面，白人占73%，亚洲人占21%，其他种族占6%。

尿蛋白肌酐比（UPCR）中位数为1.30 g/g，尿蛋白排泄（UPE）中位数为1.87 g/d，估算肾小球滤过率（eGFR）平均值为52.2 ml/（min·1.73m2）。

表1. PROTECT OLE期研究中第114周切换到Sparsentan的患者特征


2.蛋白尿改善情况

患者从第114周开始使用Sparsentan后，蛋白尿反应迅速且显著。在接受Sparsentan治疗48周后，UPCR中位数降至0.60 g/g，较基线降低了54%。从图表中可以清晰地看到，随着时间的推移，患者的UPCR呈现持续下降的趋势（图1），这表明Sparsentan在减少蛋白尿方面具有显著且持久的效果。


图1. 随机分配接受厄贝沙坦治疗患者随时间推移的几何平均UPCR

3.安全性与耐受性

OLE期的不良事件发生率较低，且未出现新的安全信号，也没有发现新的肝毒性问题。在血压方面，治疗48周时，收缩压较基线平均降低了4.5 mmHg，舒张压平均降低了4.1 mmHg，血压维持在良好的控制状态，同时血清钾水平保持稳定。eGFR在OLE期的变化与双盲期Sparsentan组的eGFR斜率一致，这进一步说明Sparsentan对肾脏功能具有保护作用。

在具体的不良事件中，发生率较高的包括COVID-19（18%）、高钾血症（12%）、外周水肿（10%）等，但大多数不良事件的严重程度较轻，患者耐受性良好。

研究结论

本次研究数据表明，对于在PROTECT试验中接受了超过2年充分滴定的最大耐受剂量ARB治疗的IgA肾病患者，Sparsentan展现出了显著的疗效和良好的耐受性。它能够快速且持续地降低蛋白尿水平，同时对血压和血清钾的影响较小，且没有出现新的安全隐患。这一结果为IgA肾病患者在ARB治疗基础上的进一步治疗提供了新的有效选择，有望为延缓患者肾脏功能衰退带来新的希望。