编者按：2型糖尿病（T2D）是全球范围内常见的代谢性疾病，其主要特征之一是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅与糖尿病的发病机制密切相关，还显著增加了患者发生慢性肾脏病（CKD）的风险。近年来，随着对糖尿病异质性认识的不断深入，基于临床表型的患者分层方法逐渐成为研究热点。这种方法有助于识别出那些处于CKD进展高风险的糖尿病患者，并为精准治疗提供依据。近期，一项发表在Diabetes Obes Metab期刊上的研究旨在探讨内皮素受体拮抗剂（ERA）阿曲生坦对不同T2D表型患者胰岛素抵抗的影响。

研究背景

CKD是T2D的重要并发症，影响约一半的T2D患者，并且是导致肾功能衰竭的主要原因之一。早期识别CKD进展的高风险患者对于及时干预和降低肾功能衰竭风险至关重要。然而，由于T2D的异质性，早期识别这些患者面临挑战。近年来，通过聚类分析方法，研究者能够识别出在诊断时表现为显著胰岛素抵抗的患者，这类患者发展为CKD的风险更高。此外，内皮素受体拮抗剂阿曲生坦已被证实能够改善胰岛素抵抗，并降低T2D患者CKD进展的风险。

研究方法

该研究为对SONAR试验的事后分析。SONAR试验是一项随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估内皮素受体拮抗剂阿曲生坦在T2D合并CKD患者中的疗效。研究纳入了年龄在18~85岁之间的T2D患者，这些患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）30~5000 mg/g，估算肾小球滤过率（eGFR）25~75 ml/min/1.73 m2。经过筛选和优化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗后，符合条件的参与者进入为期6周的开放标签富集期，所有患者在此期间接受0.75 mg/d的阿曲生坦治疗。对阿曲生坦有反应的患者（定义为UACR降低≥30%且无显著液体潴留）以及无明显液体潴留迹象的无反应者被随机分配至继续接受0.75 mg/d阿曲生坦或安慰剂治疗。

在该研究中，研究者使用Ahlqvist等人的聚类方法，将患者分为四个表型簇：严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（MOD）和轻度年龄相关糖尿病（MARD）。通过混合效应模型比较不同表型簇之间胰岛素抵抗的变化，胰岛素抵抗通过稳态模型评估（HOMA-IR）进行评估。

研究结果

共纳入931例患者。在整体人群中，与安慰剂相比，阿曲生坦显著降低了HOMA-IR，平均降低12.9%（95%CI：3.5%~21.4%）。在以胰岛素抵抗或缺乏为特征的表型簇中，阿曲生坦的效果更为显著：SIRD簇中降低26.2%（95%CI：3.8%~43.3%），SIDD簇中降低18.5%（95%CI：3.8%~35.9%）。然而，SIDD簇中的效果未达到统计学显著性。在其他两个表型簇中，阿曲生坦的效果较不显著：MARD簇中降低12.2%（95%CI：1.7%~24.1%），MOD簇中降低5.3%（95%CI：-13.9%~28.9%）。

讨论

该研究结果表明，阿曲生坦显著改善了T2D合并CKD患者的胰岛素敏感性，尤其是在那些以高胰岛素抵抗为特征的患者（SIRD簇）中。这一发现提示，阿曲生坦可能对那些处于CKD进展高风险的糖尿病患者具有潜在的治疗价值。

胰岛素抵抗与CKD的发生和发展密切相关。胰岛素在肾脏的多种细胞中均有表达，包括肾小球细胞、足细胞、系膜细胞、内皮细胞和肾小管细胞。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症对肾脏功能的病理生理影响包括内皮功能障碍、钠潴留、肾糖异生增加、足细胞完整性受损以及系膜细胞增殖和肥大。阿曲生坦可能通过改善胰岛素信号通路的失衡来改善胰岛素敏感性。具体而言，胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路刺激内皮细胞释放一氧化氮（NO），从而引起血管舒张，增加骨骼肌血流，并在餐后促进骨骼肌葡萄糖摄取。然而，胰岛素抵抗会损害PI3K通路，而促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路——调节内皮素-1（ET-1）分泌的通路——仍然保持功能。PI3K和MAPK活性之间的失衡导致血管收缩增加、内皮功能障碍、促炎因子水平升高以及餐后骨骼肌葡萄糖摄取受损。通过抑制ET-1，阿曲生坦可能改善靶组织（如骨骼肌）的葡萄糖摄取，减轻糖毒性、脂毒性和炎症，并改善PI3K和MAPK通路活性之间的平衡。

此外，胰岛素抵抗还可能通过升高肾小球滤过分数和继发性肾小球高滤过影响肾脏血流动力学。肾小球高滤过在1型和T2D的疾病早期即已出现，并与新发糖尿病肾病的高风险相关。阿曲生坦通过改善胰岛素抵抗，可能对肾脏血流动力学产生积极影响，从而降低CKD进展的风险。

该研究为事后分析，样本量有限，且仅纳入了未使用胰岛素治疗的T2D患者。因此，这些发现可能无法推广到所有T2D患者。此外，由于SONAR试验中患者糖尿病病程较长，且大多数患者使用了口服降糖药物，这可能影响了血糖和胰岛素水平，进而影响了患者的表型分类。尽管如此，研究者仍能够在SONAR队列中识别出与DIREVA队列相似的具有不同临床表型的患者群体。

结论

该研究发现，内皮素受体拮抗剂阿曲生坦显著改善了T2D和CKD患者的胰岛素敏感性，尤其是在那些以高胰岛素抵抗为特征的患者中。未来需要进行更全面的分析，包括更多患者，以确定阿曲生坦改善胰岛素敏感性是否能够预测其对肾脏保护的长期效果。

参考文献
Smeijer JD, et al. Diabetes Obes Metab. 2025; 27: 511-518.