编者按：自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）常常累及肾脏，引发狼疮肾炎（LN），其患病率在SLE患者中高达40%~60%，其中约10%的患者会进展至终末期肾脏病（ESKD）。LN的国际分类系统虽已被广泛应用，但其分子发病机制仍不明确，尤其是对于膜性狼疮肾炎（MLN）与增殖性狼疮肾炎（PLN）等亚型的遗传基础，尚需深入探究。Annals of the Rheumatic Diseases杂志近期发表了一项全基因组关联分析（GWAS）研究，聚焦于LN亚型的遗传易感性，揭示了MLN独特的遗传特征及其潜在的分子机制。

结果发现MLN患者起病较晚，免疫学异常较轻，肾功能较好，且长期预后优于PLN型。GWAS结果显示HLA-DQA1、GTF2IRD1和BLK基因与狼疮肾炎易感性相关；rs609157-T等位基因与MLN特异性相关，并可能通过下调IRAK2表达及减弱NF-κB通路激活发挥作用。

研究背景

LN作为SLE的重要并发症，其临床表现和病理特征具有显著异质性。MLN（对应ISN/RPS分类系统的Ⅴ类）与PLN（对应Ⅲ类或Ⅳ类）在发病机制、治疗反应及预后方面存在显著差异。然而，目前对于LN亚型的遗传背景研究相对有限，且既往研究多集中于LN整体，而非深入剖析亚型特异性遗传因素。该研究旨在通过GWAS，深入挖掘MLN的遗传易感位点，阐释其遗传架构，为精准诊断和靶向治疗提供理论依据。

研究方法

研究共纳入2041例经肾活检确诊的LN患者及524名健康对照，涵盖中国两个队列。研究方案获北京大学第一医院及郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。采用Illumina全球筛查阵列进行基因分型，并利用密歇根大学插补服务器进行插补，质量控制后分析约600万个单核苷酸多态性（SNP）。

核心结果

研究发现，与PLN患者相比，MLN患者起病年龄更晚，血压更低，蛋白尿更显著但肾功能相对较好，免疫学异常较轻。长期随访数据显示，MLN类患者肾结局显著优于PLN类患者（风险比0.14，95%CI：0.03~0.59，P=0.007），提示二者可能存在不同的病理生理机制及疾病进程。

GWAS共识别出3个与LN显著相关的位点（HLA-DQA1、GTF2IRD1和BLK，P < 5×10-8）。PLD4虽与LN相关但未达全基因组显著性，但进一步分析发现，HLA-DQA1与MLN及PLN均相关，而GTF2IRD1、BLK和PLD4主要与PLN相关。值得注意的是，GTF2IRD1和BLK与MLN亦存在关联，但可能因样本量限制未达未达全基因组显著性。

当以健康对照为参照时，HLA-DQA1与MLN及PLN均显著相关（OR分别为2.30和1.59），而GTF2IRD1和BLK主要与PLN相关（OR分别为1.79和1.44）。当直接比较MLN与PLN时，BLK和PLD4与MLN呈显著相关性，且这些基因的次要等位基因频率在PLN、MLN及健康对照中呈递减趋势（PLN>MLN>健康对照），暗示其可能与疾病活动度相关而非亚型特异性效应。

然而，3p25.3区域的rs609157变异在MLN中达到全基因组显著性（P=3.04×10-8），表现为MLN风险等位基因频率高于健康对照但低于PLN。精细定位显示rs609157是最可能的因果变异（后验概率67.9%），其与野生型IRAK2等位基因（rs708035-T）连锁（r2=0.63），而rs609157-C等位基因与功能获得型D431E变异（rs708035-A）相关。rs609157-T等位基因与IRAK2表达降低相关（β=-0.15，P=1.65×10-32），而D431E变异通过加速TRAF6泛素化和IκBα降解增强NF-κB信号，促进IL-6产生。尽管rs708035-A在血液、大脑和胰腺中是IRAK2的eQTL，但在肾脏组织中，这两个SNP均未显著关联IRAK2表达。

研究结论

该研究系统性地剖析了MLN的遗传易感位点，揭示了其独特的遗传特征。rs609157-T等位基因作为MLN潜在的遗传标志，与降低的IRAK2表达及NF-κB活性相关，这可能解释了MLN相较于PLN更轻的炎症表型和更佳的预后。然而，研究也指出MLN的发病机制可能涉及更为复杂的炎症通路调控，有待进一步探索。研究还强调了IRAK2作为MLN候选基因的重要性，但其作用机制及在肾脏中的直接效应需通过亚型分层肾脏活检及靶向分子分析进一步验证。

研究意义与展望

该研究不仅为理解LN亚型的遗传异质性提供了重要依据，还为开发亚型特异性治疗策略提供了潜在靶点。例如，针对NF-κB通路的精准干预可能为MLN患者带来新的治疗选择。此外，研究结果提示未来研究应聚焦于肾脏组织特异性基因表达及亚型特异性分子机制，以实现从遗传洞察到临床应用的转化。这需要在更大的多民族队列中进行功能验证及复制研究，深入阐释这些遗传变异如何在不同疾病亚型及组织微环境中影响细胞过程。

综上所述，这项GWAS研究标志着在解析MLN遗传易感性及分子机制方面迈出了关键一步，为推动LN精准医学发展奠定了坚实基础。未来，随着更多独立队列的验证及深入的机制研究，这些遗传发现有望转化为临床实践，改善MLN患者的预后及生活质量。

参考文献：Liu Y, et al. Ann Rheum Dis . 2025 Jun 18:S0003-4967(25)01023-4.