摘要：膜性肾病（MN）是一种常见的原发性肾小球疾病，其发病机制与免疫细胞的异常反应密切相关。近年来，免疫细胞代谢在自身免疫性疾病中的作用逐渐受到关注。本文综述了免疫细胞代谢在MN发病机制中的作用，并探讨了针对免疫代谢的潜在治疗策略，以期为MN的治疗提供新的思路。


免疫细胞在MN发病中的作用

一、背景

MN是成人肾病综合征的主要病因之一，约占原发性肾小球疾病的20%~30%。MN的病理特征为肾小球基底膜弥漫性上皮下免疫复合物沉积，导致肾小球滤过屏障受损，从而引发大量蛋白尿。MN的发病机制复杂，涉及免疫沉积、补体激活以及B细胞和T细胞的异常免疫反应。近年来，免疫细胞代谢重编程在自身免疫疾病中的作用逐渐受到关注，其在MN中的研究也取得了重要进展。

二、MN的免疫发病机制

（一）B细胞的作用

B细胞通过产生抗磷脂酶A2受体（PLA2R）等自身抗体，在MN的发病中起关键作用。这些自身抗体与足细胞表面的PLA2R结合，形成免疫复合物，激活补体系统，引发局部炎症反应，进一步损伤肾小管和足细胞。研究发现，B细胞的代谢重编程对其生存、分化、增殖及功能具有重要影响。在静息状态下，B细胞代谢需求较低，主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）。当受到抗原刺激后，B细胞迅速增殖分化，其代谢模式从OXPHOS转变为有氧糖酵解和三羧酸循环（TCA），通过PI3K/AKT信号通路驱动细胞增殖和分化。在生发中心反应中，生发中心B细胞表现出增强的葡萄糖摄取和线粒体含量增加，主要依赖长链脂肪酸的氧化来满足其生物能量需求。

（二）T细胞的作用

CD4+ T细胞通过分泌细胞因子调节B细胞的免疫反应，增强抗体产生和免疫复合物形成。T细胞的代谢重编程对其功能和亚群分化具有重要影响。在静息状态下，T细胞代谢需求较低，主要利用葡萄糖进行OXPHOS。激活后，T细胞的代谢需求迅速增加，触发代谢转换，从OXPHOS转向糖酵解等代谢途径，以支持快速增殖和分化。Th1和Th2细胞主要依赖mTORC1和mTORC2介导的糖酵解，而Tfh细胞则表现出较低的糖酵解和OXPHOS速率。记忆T细胞主要依赖脂肪酸氧化（FAO）获取能量，同时利用葡萄糖进行OXPHOS。调节性T细胞（Treg）则依赖OXPHOS和FAO产生ATP。

（三）其他免疫细胞的作用

树突状细胞（DC）作为关键的抗原提呈细胞，在MN中通过呈递足细胞抗原激活T细胞反应，促进B细胞产生自身抗体。巨噬细胞通过识别沉积的免疫复合物产生促炎因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β和IL-6，加剧炎症反应。自然杀伤（NK）细胞通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用清除免疫复合物，并在早期通过释放细胞因子干扰素γ（IFN-γ）调节B细胞和T细胞的免疫反应。

三、免疫细胞代谢在MN中的异常

（一）B细胞代谢异常

B细胞耐受检查点的代谢途径调控对维持B细胞功能和免疫反应至关重要。MN中，B细胞耐受检查点功能障碍可能导致自身反应性B细胞逃逸自我耐受，引发自身免疫反应。研究发现，MN患者B细胞表现出糖酵解和谷氨酰胺分解增强，FAO和OXPHOS促进浆细胞扩增。

（二）T细胞代谢异常

研究表明，炎症性疾病微环境中能量来源的变化影响T细胞代谢，进而调节其功能。例如，Lysine acetyltransferase 6 A（KAT6A）通过调控糖酵解基因的组蛋白乙酰化，影响CD4+ T细胞反应。Phosphatidylinositide 3-kinase interacting protein 1（Pik3ip1）缺失导致T细胞OXPHOS减少和糖酵解增强，促进炎症反应。Th17与Treg细胞平衡失调在MN发病中起重要作用，代谢重编程和外部信号可调节这一平衡。

（三）其他免疫细胞代谢异常

树突状细胞（DC）在MN中的代谢功能障碍可能导致其抗原呈递和免疫调节功能异常。巨噬细胞的M1型和M2型代谢重编程在MN中可能影响其促炎或抗炎功能。自然杀伤（NK）细胞的代谢变化可能影响其免疫调节功能，进而影响MN的疾病进程。

四、靶向免疫代谢的治疗策略

（一）B细胞靶向治疗

利妥昔单抗（Rituximab）通过清除B细胞减少免疫复合物形成，其作用机制包括直接清除B细胞、ADCC和补体依赖性细胞毒性（CDC）。来氟米特（Leflunomide）通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻断T/B淋巴细胞嘧啶合成途径，减少免疫复合物在肾小球的沉积。

（二）T细胞靶向治疗

吗替麦考酚酯（MMF）通过抑制鸟苷合成的关键酶减少CD4+ T细胞的糖酵解和谷氨酰胺分解通量。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）如环孢素A（CsA）和他克莫司（FK506）通过阻断钙调神经磷酸酶-NFAT通路，抑制T细胞活化和增殖。

（三）其他治疗策略

蛋白酶体抑制剂如硼替佐米（Bortezomib）通过诱导浆细胞凋亡减少激活的B细胞和浆细胞。抗CD38药物如达雷木单抗（Daratumumab）通过干扰NAD+代谢途径，影响细胞能量代谢和凋亡。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过改善肾小球血流动力学，降低蛋白尿，延缓肾纤维化。

五、MN的代谢组学研究

代谢组学研究通过分析非侵入性样本（如尿液和血清）中的代谢物，探讨MN疾病进展与代谢过程的相关性。研究表明，MN患者氨基酸、核苷酸和类固醇激素代谢紊乱，血清和尿液样本中柠檬酸和四种氨基酸水平显著升高，尿液中二羧酸、苯甲酸和胆固醇水平也有所上升。代谢组学研究还发现，MN患者肠道微生物群衍生的短链脂肪酸水平下降，可能影响免疫耐受和免疫反应平衡，促进自身抗体和促炎因子的产生。

六、结论

免疫细胞代谢异常在MN的发病机制中具有重要作用，其代谢重编程可能为疾病的早期诊断和治疗提供潜在的生物标志物和治疗靶点。随着对免疫细胞代谢在MN中作用机制的深入研究，针对特定免疫细胞代谢途径的治疗方法有望为MN患者提供更精准、个性化的治疗方案。此外，免疫细胞代谢的调控还可能影响疾病的进展和预后，为改善患者的生活质量和长期预后提供新的思路。未来的研究应进一步探索免疫细胞代谢在MN中的具体机制，并开发针对这些机制的新型治疗方法。

参考文献：Duan X, edt al. Communications Biology. 2025; 8: 40.