编者按：肺出血-肾炎综合征（GS）系临床少见的自身免疫性疾病，可能系病毒感染和/或吸入某些化学物质引起原发性肺损害，由于肺泡毛细血管基膜和肾小球基底膜存在交叉反应抗原，故可引起继发性肾损害。临床上对肺出血-肾炎综合征患者的病情进行诊断的难度较大，而且患者的病情发展迅速，其预后较差，常因窒息、呼吸衰竭或肾功能衰竭而死亡。若能及时诊治该病，对其进行及时有效的治疗，可有效地改善其预后[1]。

一、临床资料

男性，23岁。主诉：肉眼血尿20天，咯血10天。

现病史：20天前受凉后发热，体温38℃，伴咳嗽，咳少量白痰。2天后出现持续全程肉眼血尿，伴尿中泡沫增多。双下肢对称可凹性水肿，进行性加重，尿量不少。当地医院查尿蛋白（+++），红细胞满视野，血白蛋白23g/L，血肌酐143μmol/L。B超示双肾体积增大、皮质增厚，外院给予泼尼松40mg/d无好转。10天前患者出现咳嗽，痰中带鲜血，3~4次/天，10~20ml/d，未予处理。5天前患者自觉尿量减少，约500ml/d。3天前至我院查血红蛋白84g/L、血肌酐593μmol/L，血钾6.01mmol/L，同时出现少尿，急诊给予甲泼尼龙500mg冲击1次，血液透析1次，收入病房。

既往史：体健。

入院查体：体温36.6℃，脉搏85次/分，血压130/70mmHg，呼吸24次/分。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及较多细湿啰音。心脏和腹部查体未见异常。双膝关节以下轻度可凹性水肿。

辅助检查：血WBC 8.27x109/L，PLT 238x109/L，Hb 81.0g/L。ESR 26mm/h。尿RBC满视野，为变形红细胞，尿蛋白定量4.67g/d。血SCr 634.0μmol/L，BUN 26.3mmol/L，ALB 24.3g/L，肝功能正常。RF阴性，CRP阳性，ANCA阴性，ANA、抗dsDNA、ENA阴性，抗GBM抗体阳性（百分结合率98%）。动脉血气分析：pH 7.352，PO2 69mmHg，PCO3 38mmHg，SaO2 93%。胸片：两肺满布粟粒状模糊影，以两肺中下叶为著，部分融合成团片状，肺野透过度差。

初步诊断：抗肾小球基底膜病；急进性肾炎（I型）；急性肾衰竭；高钾血症；肺出血；间质性肺疾病。

二、诊断思路和临床诊治经过

患者血肌酐短期内迅速升高，出现少尿，B超提示双肾体积增大、皮质增厚，符合急性肾衰竭。根据患者出现血尿、大量蛋白尿、水肿及快速进展的肾功能损害，提示为肾小球疾病所致，符合急进性肾炎综合征。患者在出现急性肾衰竭的同时有肺出血，提示为多系统受累的疾病所致。进一步查ANCA、ANA、抗dsDNA、ENA均阴性，可以除外ANCA相关性小血管炎、系统性红斑狼疮。临床表现及辅助检查亦不支持抗磷脂综合征、血栓性微血管病、心衰、结核等疾病。同时查血清抗GBM抗体阳性，因此诊断为抗肾小球基底膜病，累及肾脏及肺，目前呈急性肾衰竭合并肺出血。

患者入院后立即给予血浆置换治疗，每日1次，每次3000ml。患者入院第2天出现大咯血，予以机械通气辅助呼吸。入院第6天进行肾穿刺活检以明确肾脏病理诊断。免疫荧光：IgG（+++），C3（+++）沿毛细血管壁线条样沉积（图1）；光镜：19个肾小球，毛细血管壁严重破坏，GBM断裂，100%新月体形成，16个细胞性新月体，3个细胞纤维性新月体。肾小管多灶状萎缩，肾间质弥漫水肿伴多灶状淋巴、单核细胞浸润，少量中性粒细胞浸润，小动脉无明显病变。电镜：肾小球细胞性新月体形成，基底膜皱缩，未见电子致密物。肾小管上皮细胞微绒毛脱落。肾间质淋巴和单核细胞浸润。符合I型新月体性肾小球肾炎。


图1. 免疫荧光

患者共进行12次血浆置换治疗，直至血清抗GBM抗体转阴。同时继续甲泼尼龙500mg/d，共3天，环磷酰胺50mg每日2次口服。10天后咯血停止，但肾功能未恢复，进入终末期肾脏病（ESRD），依赖透析。

最终诊断：抗肾小球基底膜病；急进性肾炎（I型）；急性肾衰竭（CKD 5期）；肺出血；间质性肺疾病。

三、讨论

本病例提供了一个典型的抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病的范例，表现为肺出血-肾炎综合征（GS），同时抗GBM抗体阳性，又称Good-pasture病。该病多病情凶险，起病急、进展快、预后差。肺受累可引起大咯血而危及生命。肾脏受累多为急进性肾炎I型，表现为血尿、蛋白尿，肾功能进行性下降，较早出现少尿和无尿，短期内不可逆地进展至终末期肾衰竭。

GS的发病率估计为每年每百万人中发生一例，该病通常认为白人较黑人多发。该病在20岁~30岁以及60岁~70岁两个年龄段组高发。目前国内尚无对该病发病率的报道。关于GS的发病机制，目前认为GS是一种自身免疫病，以产生直接作用于肾小球基底膜的抗体为特征，尽管基底膜是普遍存在的，但只有肺泡和肾小球基底膜在临床上被认为是易受到影响的。肾小球基底膜的α3胶原蛋白链在结构上更容易与循环系统中的抗体接触。尽管关于GS的准确病因目前尚未可知，已有文献报道特殊的行为和环境因素被认为会导致人们更高的发病率，如下列发病诱因：与HLA-DR15基因型相关；吸烟；感染等[2,3]。

GS患者最初的症状可能包括疲劳、乏力、嗜睡、恶心呕吐、食欲不振以及面色苍白等。如果疾病发展影响到肺脏，可能出现咯血。有时影响到肺部的症状可能致命，如果发生大量的肺部出血将导致呼吸衰竭。如果疾病进展至肾脏，可能会出现血尿、蛋白尿、手足肿胀、高血压以及肋下背痛。其他肾脏疾病临床表现包括水肿以及尿毒症。体格检查可发现GS患者如下表现：呼吸急促，肺底湿啰音、发绀，肝脾肿大，高血压、皮疹以及水肿。首先对于高血压、流血、异常的心肺听诊以及既往医疗史的检查十分必要。典型的胸片会显示不均匀的肺实变，肺门周围呈对称性并且好发于双侧肺底，实变通常会在2~3 d内消退，并逐渐发展为间质化表现，如患者肺出血的反复发作。

抗GBM病的确诊依靠在血清中检出抗CBM抗体，或肾脏免疫病理学检查见到IgG和（或）C，沿肾小球毛细血管袢呈线样沉积。国内在开展抗GBM抗体血清学检测之前，诊断一直依靠肾活检免疫病理学检查，因此不能做到早期诊断。更为重要的是，并非所有患者的免疫病理均表现为典型的IgG、C3沿肾小球毛细血管袢呈线条样沉积，仅有60%的患者有此表现。因此，对于有肺出血和尿检异常或肾功能损害的患者，不应等待肾活检结果，应提倡早期对抗GBM 抗体进行血清学检测。应用人可溶性GBM蛋白为抗原的ELISA法是国内外通用和公认的抗GBM抗体的血清学检测方法。该法敏感性（95%）和特异性（99%）高，简便易行，结果客观。抗GBM病病情进展急骤，预后差，因此，根据典型的临床表现和可靠的血清学检测结果就可以进行诊断并立即开始治疗。及时创造条件尽早行肾活检，对于判断病情及估计预后有重要意义[4,5]。

影响肺脏以及肾脏的原因对于鉴别诊断非常重要。需鉴别诊断的疾病包括韦格纳肉芽肿病、系统性红斑狼疮、显微镜下多发性血管炎、其他类型的系统性脉管炎。GS对于韦格纳肉芽肿病的鉴别尤其重要。有些GS患者可能测得ANCAs的升高，而ANCAs升高主要见于韦格纳肉芽肿病的患者。肺肾综合征是IgA介导的较为不常见的一种疾病。

直至今日，仍无研究表明对于抗GBM病有何种最佳治疗方案。早期的诊断是正确治疗的必要因素。基于对GS认为是自身免疫性疾病的假说，治疗通常具有免疫抑制性。大剂量的糖皮质激素以及环磷酰胺是目前的标准治疗方法。除此之外，特别是对有大量肺内出血的患者，血浆置换十分重要。亦有研究认为生物制剂对于治疗自免性肾病，在未来有望成为更加安全并且有效的选择[2]。

抗GBM病总体预后较差。确诊时SCr>600μmol/L或依赖透析、肾小球新月体比例100%提示预后不良。但如合并肺出血，仍应予以积极治疗。血浆置换是明确能够改善预后的治疗方法。其疗效与患者的临床表现、开始治疗的早晚和治疗是否充分密切相关。充分的血浆置换，置换量应为每天50ml/kg（最多4L），共14天或置换至血清抗GBM抗体转阴。在疗效上，血浆置换虽然不一定能去除基本病因，但是确是一种见效快而有效的辅助治疗措施。血浆置换与免疫抑制剂联用可使肺出血停止，肾功能改善，死亡率由原来的75%降至25%。该病人确诊时SCr>600μmol/L，肾小球新月体比例100%，虽然经过积极的血浆置换和免疫抑制治疗，仍然进入ESRD。

参考文献：

[1] Reggiani F, L'Imperio V, Calatroni M, Pagni F, Sinico RA. Goodpasture syndrome and anti-glomerular basement membrane disease. Clin Exp Rheumatol. 2023 Apr;41(4):964-974. 

[2] Marques C, Plaisier E, Cacoub P, Cadranel J, Saadoun D. Mise au point sur la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou syndrome de Goodpasture [Review on anti-glomerular basement membrane disease or Goodpasture's syndrome]. Rev Med Interne. 2020 Jan;41(1):14-20. French. 

[3] Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, Gallo A, Fusconi M, Pagliuca G, Martellucci S, Turchetta R, Longo L, De Vincentiis M. Goodpasture's syndrome: a clinical update. Autoimmun Rev. 2015 Mar;14(3):246-53. 

[4] Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpasture's disease (anti-GBM). J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:108-12. 

[5] Fouka E, Drakopanagiotakis F, Steiropoulos P. Pathogenesis of Pulmonary Manifestations in ANCA-Associated Vasculitis and Goodpasture Syndrome. Int J Mol Sci. 2024 May 12;25(10):5278.