急性肾损伤（AKI）是一组由多种侵袭因素造成的肾功能在短期内急性减退的临床综合征，其发病迅猛，病死率高。探索AKI疾病诊疗新进展，提高疾病治疗效果是临床热点。7月2~5日，中华医学会肾脏病学分会第十九届重症肾脏病与血液净化大会在天津盛大召开。会上，浙江大学医学院附属第二医院肾脏内科马坤岭教授就“急性肾损伤新型治疗策略探索”进行了分享。现择其精要，以飨读者。

专家简介

马坤岭 教授
浙江大学医学院附属第二医院
浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任
英国伦敦大学医学博士，主任医师，教授，博士生导师
浙江省预防医学会理事、肾脏病预防与控制专委会主任委员
中国医师协会整合医学专业委员会委员
中国药理学会肾脏药理专委会常务委员
中国病理生理学会肾脏病理生理专委会委员
中国生理学会肾脏生理专委会委员
中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员
中国老年医学会肾脏病学分会常务委员
中华医学会肾脏病专科分会第10届青年委员
国家自然科学基金通讯评议专家，教育部学位论文评审专家，科技部项目评审专家，Cardiovascular Diabetology杂志副主编
主要从事糖、脂代谢紊乱介导靶器官损害的基础与临床研究，近年来先后主持国家自然科学基金6项，省部级课题7项，获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、华夏医学科技奖三等奖、浙江省科技进步奖一等奖、江苏省科技进步奖二等奖等成果奖励9项。以第一或通讯作者在Hepatology、J Am Soc Nephrol、Cell Death Differ、Cardiovasc Res等国际知名杂志累计发表SCI收录论文49篇。

一、 AKI流行病学概况

AKI是一组临床常见的综合征。随着临床对AKI认识的深入，AKI的定义也不断更新，现公认诊断标准为48 h内血清肌酐升高≥26.5 μmol/L；或7 d内血清肌酐升高至1.5倍；或持续6 h尿量<0.5 ml/（kg·h），符合任意一项即可诊断[1]。研究显示，全球每年有1亿以上人患病，造成大约1700万人死亡，成为沉重的社会负担[2]。中国综合医院住院患者AKI的发病率为2.4%~3.2%，院内死亡率12.4%~16.7%[3]。

AKI严重程度和持续时间是透析、肾功能恢复和死亡与否的关键因素。此外，也有多项研究对AKI患者的长期肾脏或全因死亡等不良临床结局风险进行探索：

一项回顾性队列研究纳入14 651例住院患者（其中包括AKI患者1966例），进行了为期10年的随访观察。结果显示，AKI患者即使肾功能恢复到正常，10年内肾功能恶化的风险升高[4]。

ASSESS-AKI研究是一项前瞻性队列研究，纳入769例AKI患者（其中AKI 1期占73%，2期占14%，3期占13%）及769例相匹配的非AKI成人。结果显示，AKI合并更高的CKD发生率，CKD进展率，心力衰竭发生率和全因死亡率[5]。

一项Meta荟萃分析纳入380项临床随机试验，结果发现AKI患者新发或进展至CKD的风险增加1.67倍，进展至ESRD的风险增加3.81倍，死亡风险增加0.8倍[6]。

对AKI远期结局的重视将进一步推动AKI长期管理策略的优化。

二、AKI发病机制进展

AKI发生发展机制复杂，有焦亡、铁丝网等多种细胞死亡模式的参与，炎症与免疫反应、线粒体功能障碍、代谢重编程及微循环障碍均被认为是AKI发生发展的重要机制（图1）。先天免疫系统激活，如中性粒细胞胞外诱捕网NETs的形成、巨噬细胞极化、补体激活，在AKI发生发展以及向CKD转化中的核心作用；线粒体功能障碍将进一步催化肾脏疾病进展；代谢重编程将导致肾小管上皮细胞发生糖酵解，继发炎症反应。针对AKI发生发展机制的有效干预可能是AKI防治的关键。


图1. AKI发生发展机制。A 炎症与免疫反应；B 线粒体功能障碍；C代谢重编程。

同时，近年来也有研究发现，肠-肾轴机制参与AKI的发生发展。一项动物实验发现牙周炎时牙龈卟啉单胞菌的口腔感染将显著加重小鼠AKI病程[7]。此外Hong XZ等研究发现，WT-1阳性的壁细胞参与AKI后PTEC再生[8]；Jin LN等研究发现，TRPM2缺失可通过激活Ca2+-AKT-mTOR通路，抑制自噬，加重AKI[9]。助力AKI的研究向更精准、更机制导向的方向发展。对发病机制的理解，也将进一步催生潜在的靶向治疗策略的提出。

三、AKI新型治疗策略

01.针对AKI特定机制的治疗药物

针对AKI特定机制的靶向治疗策略备受临床关注。已有系列研究针对靶向治疗药物对AKI的治疗效果进行探索：

抗炎或免疫调节：靶向特定炎症因子IL-6受体单抗Tocilizumab、靶向补体的C5抑制剂Ravulizumab和Eculizumab、靶向调节巨噬细胞极化的单原子纳米酶和装载有CD5L的成纤维网状细胞来源的外泌体[10-13]；

抗氧化或线粒体保护：线粒体靶向抗氧化肽（SS-31）[14]；

抑制细胞铁死亡：Ferrostatin-1、Liproxstatin-1 [15]；

改善微循环：内皮保护剂、抗凝药：P-选择素靶向的褐藻糖聚合物胶束[16]；

此外，重组人碱性磷酸酶、维甲酸和中成药也可通过干预AKI发病机制靶点改善AKI预后[17-18]。

02.干细胞与再生医学在AKI治疗中的作用

干细胞是一类具有多向分化潜能和自我更新能力的细胞，是各种分化细胞或特化细胞的初始来源。研究发现，多部位来源的干细胞可通过不同机制修复AKI损伤：

骨髓来源的干细胞通过旁分泌机制修复AKI[19]；

脂肪来源的干细胞可抗凋亡、抗氧化应激、抑制炎症因子分泌，减少AKI损伤[20]；

脐带来源的干细胞可通过诱导肾小管细胞的整体代谢重编程，来维持能量的供应，进而修复顺铂诱导的AKI小鼠肾脏损伤[21]；

羊水来源的干细胞可通过抗凋亡，激活Akt通路，促进肾小管上皮细胞增殖，发挥肾保护作用[22]；

自2017年3月第一批备案开始，截至2021年11月，我国干细胞临床研究备案项目累计达111项，国内已批准成立的干细胞临床研究备案机构140家。随着研究进展，干细胞和再生医学也将进一步助力AKI治疗。

03.AKI肾脏替代治疗的优化

肾脏替代治疗（RRT）的最佳时机是重症AKI患者行RRT中最具争议性和临床不确定性的话题。AKIKI[23]、IDEAL-ICU[24]等几项里程碑研究的总体结果显示，早期启动RRT对降低AKI患者死亡风险可能并无获益，有明确和困难指征的危重患者，如严重酸中毒、肺水肿和高钾血症，才能从早期开始RRT中受益。此外，也有研究对CRRT剂量进行探索，发现剂量高低与90天死亡率并无显著相关性，提示AKI患者CRRT剂量应个体化[25]。便携式、穿戴式人工肾设备以及新型细胞因子吸附柱等新型模式与设备的研发也将为AKI的RRT个体化治疗优化提供新的可能。

04.AKI预防策略的强化

基于人工智能或机器学习模型的进展，AKI的风险分层与精准预防以及远程监测与预警系统不断强化[26-28]，预防策略在多方面得到提升（图2），预后评估与长期管理策略也取得更多进展。


图2. AKI预防策略强化

总结

AKI的研究向更早期、更精准、更机制导向的方向发展：新型生物标志物和人工智能技术提升了早期识别和风险预测能力；对炎症、线粒体损伤、细胞死亡方式等发病机制的理解，催生了众多有潜力的靶向治疗策略；RRT的优化更强调个体化治疗模式，包括早期识别、去除病因、优化支持治疗、适时启动RRT治疗；同时，AKI预防策略不断强化，并提升到前所未有的高度。对AKI长期后果的重视推动了长期管理策略的优化。

参考文献
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