连续性肾脏替代治疗（CRRT）在重症救治中发挥了关键作用，其成功实施依赖于安全有效的抗凝剂、充足的置换液、通畅的血管通路以及优化的滤器膜材料。精准抗凝是CRRT的核心挑战，需要实现安全、有效、动态监测以及优化与预充四大目标。 2025年7月2~5日，中华医学会肾脏病学分会第十九届重症肾脏病与血液净化大会于天津市举行。期间四川大学华西医院肾脏内科、华西医院肾脏病研究所张凌教授就局部枸橼酸抗凝的进展与突破进行了详细讲述，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

一、 局部枸橼酸抗凝联合肝素抗凝

KDIGO指南建议抗凝方案选择遵循分级策略：局部枸橼酸抗凝（RCA） 为首选，尤其适用于出血高危患者；若枸橼酸存在禁忌，且没有出血风险，次选系统性抗凝剂（如肝素），更适用于高凝状态或血栓性疾病患者；对于有出血风险的患者可以选择无抗凝剂方案，但仅作为最后选择。

COVID-19患者常出现血小板激活、炎症风暴及血栓栓塞风险升高，表现为血小板计数显著增加、D-二聚体水平上升和肺栓塞/微血栓事件增多[1]。关于抗凝策略，研究发现单纯局部枸橼酸抗凝（RCA）或系统性肝素抗凝效果均不理想，而RCA联合肝素治疗能取得最佳抗凝效果[2]。对比其他方案（如阿加曲班、比伐卢定等），RCA联合低剂量肝素既能延长体外滤器寿命，又兼顾体内安全性，尤其适合高凝状态患者[3]。因此对于高凝或者具有抗凝需求的患者，局部枸橼酸联合系统抗凝剂可能是CRRT最优化的抗凝模式。

二、含钙置换液的简化RCA处方

张凌、付平等[4]首次提出了含钙置换液的简化枸橼酸抗凝（RCA）方案，用于CRRT。该方案使用新型商品化的含钙置换液，在CVVH模式下滤器寿命高达61±22小时（14~122小时），外周血游离钙稳定控制在0.96~1.02 mmol/L，滤器后游离钙维持在0.34~0.38 mmol/L，枸橼酸输注速度为26~31 mmol/h，浓度约2.3±0.1 mmol/h。与传统无钙置换液RCA相比，使用含钙置换液会对体外循环增加约20%~30%的钙负荷量，换个角度思考，如果将血流量减少20%或者枸橼酸增加20%就可以圆满解决问题。如果采用后稀释的CVVH，其抗凝效果理论上和无钙直置换液的抗凝效果相当。

新型方案的优势显著：使用含钙商品化置换液，无需额外补钙，上机时间缩短至30分钟（传统需60~70 min），枸橼酸用量相似（180~220 ml/h vs. 160~200 ml/h），置换液速度相同（30~35 ml/kg/h），血流速度略低（100~150 ml/min vs. 130~180 ml/min）。滤器寿命对比显示，含钙置换液-RCA达62小时，略高于无钙置换液-RCA的58小时[5]。在多种CRRT设备中抗凝效果相当。在肝功能衰竭、脓毒症和常规重症患者的应用中，滤器寿命约50小时[6]。不同CRRT模式下效果差异：后稀释CVVHDF的体外循环寿命最佳，前后稀释CVVH次之，CVVHD较差。

三、枸橼酸抗凝与钙平衡

人体钙平衡中，总钙量约占体重的1.5%~2%，其中99%存在于骨骼，仅0.1%分布于细胞外液。细胞外液钙分为三部分：蛋白结合钙（40%）、可扩散结合钙（13%）和具有生理活性的游离钙（47%，正常值1.1~1.3 mmol/L）。在CRRT治疗中，分子量小于30kD的物质可被清除，包括离子钙（0.1kD）和可扩散（有机酸）结合钙（枸橼酸钙，磷酸钙，乳酸钙，分子量 0.3~0.5 KD）。临床观察显示，即使枸橼酸代谢正常，患者仍常出现低钙血症，而其他抗凝方式未见此现象。

那么，含钙置换液枸橼酸抗凝需不需要补钙？体内钙的平衡取决于置换液偏高的游离钙能否弥补超滤、静脉补液及枸橼酸钠造成的钙的丢失。因此，含钙置换液-枸橼酸抗凝时，补钙与否需个体化掌握，可通过泵入或间断推注的方式补充。

四、如何提高枸橼酸抗凝的安全性及有效性

枸橼酸抗凝在临床应用中需平衡安全性与有效性，关键在于精准控制钙离子水平。对于合并活动性出血的患者，必须确保外周血游离钙绝对达标（大于1.0 mmol/L），因为研究显示低于0.8 mmol/L可能引发全身抗凝风险；但特定患者如挤压综合征、慢性肾功能衰竭或重症急性胰腺炎，无需强行快速纠正至正常水平，以避免过度干预。抗凝效果的核心在于滤器后游离钙浓度：最佳水平为0.25~0.35 mmol/L（如0.25 mmol/L时抗凝最优），0.25~0.5 mmol/L呈浓度依赖性（效果随浓度降低而减弱），而高于0.5 mmol/L则基本无效。具体而言，浓度低于0.33 mmol/L时抗凝效果更佳，0.33~0.56 mmol/L为良至可，0.56~0.8 mmol/L仍具部分作用，0.9 mmol/L以上则无影响。

检测方法显著影响测量准确性。华西医院设备显示，血气采集点位置会导致差异：在后稀释CVVHDF模式中，若使用无钙置换液和透析液，血气采集点游离钙水平=滤器游离钙水平>静脉壶游离钙水平，血气采集点游离钙代表着滤器后游离钙最高水平。反之，含钙置换液时，血气采集点游离钙水平=滤器游离钙水平<静脉壶游离钙水平，血气采集点游离钙代表着滤器后游离钙最低水平。此外，后稀释速率也起关键作用：1 L/h速率下静脉壶游离钙上升20%~25%，2 L/h时上升30%，直接影响抗凝效果[7]。

五、枸橼酸抗凝在血液灌流中的应用

华西医院针对血液灌流提出两种抗凝处方：

1.传统肝素方案：血流速200 ml/min，上机前15~30分钟给予低分子肝素2000~4000 IU。优势在于操作简便，但存在出血风险及血小板或血红蛋白消耗问题。

2.枸橼酸抗凝方案：血流速150 ml/min，动脉端以200 ml/h泵入4%枸橼酸钠。其核心优势是规避出血风险，但需警惕一过性碱中毒或低钙血症。

华西枸橼酸抗凝模式中酸碱平衡调节如下：处方1（CVVHDF模式）：将4%枸橼酸钠（pH 8.0）与5%碳酸氢钠（pH 8.3）与含钙置换液（pH 5.0）混合，最终实现血液pH 7.40的稳定状态。CVVHDF串联HP：同样可维持酸碱平衡。单独血液灌流（HP）：枸橼酸直接入血可能导致pH>7.40的碱中毒风险，且治疗时间越长风险越高。

2019年10月至今的实践表明：CRRT串联HP超400例次安全有效，无凝血或酸碱失衡。单独HP治疗20例中5例出现一过性碱中毒；DPMAS/CPFA模式50%存在碱中毒风险。

总之，枸橼酸抗凝应作为CRRT联合HP治疗的首选抗凝方式，用枸橼酸抗凝时，HP的治疗时间可适当延长。单独HP或者DPMAS/CPFA时，pH<7.35时，推荐使用枸橼酸抗凝，需监测pH值，预防代谢性碱中毒的发生。单独HP或者DPMAS/CPFA时，7.35<pH<7.45时，慎用枸橼酸抗凝，严密监测pH值变化，萘莫司他可能是潜在的优势抗凝剂。单独HP或者DPMAS/CPFA时，pH>7.45时，不推荐枸橼酸抗凝，萘莫司他可能是潜在的优势抗凝剂。

六、微流控芯片技术对离子钙的持续监测

针对传统血气分析耗血多（单次2 ml）、耗时长（5~7分钟/次）、成本高（150元/次）及感染风险问题，华西联合四川大学褚良银团队研发微流控芯片技术，研究发现[8]废液离子钙水平与滤器后血液钙离子高度一致（相关系数>0.9），集成微流控芯片技术可实时监测离子钙，无线传输数据，实现零血液损失、零感染风险、零检测人力，单日成本显著降低。

总结

RCA是CRRT治疗的首选抗凝方案，尤其适用于出血高危患者。使用含钙商品化置换液抗凝效果与无钙透析液相当，是否需要补钙需个体化掌握。精准控制钙离子水平有利于保证枸橼酸抗凝的安全性与有效性。枸橼酸抗凝应作为CRRT联合HP治疗的首选抗凝方式。微流控芯片技术可实时监测离子钙，实现零血液损失、零感染风险、零检测人力，且降低了成本。

参考文献
1. Current Cardiology Reports (2020) 22:53 https://doi.org/10.1007/s11886-020-01328-8.
2. Critical Care Explorations .Crit Care Exp/ 2020;2:e0258.
3. Crit Care.2023 Jun 7;27(1):222. doi:10.1186/s13054-023-04519-1.
4.J Artif Organs.2013 Jun;16(2):185-92. doi:10.1007/s10047-012-0680-2.Epub 2012 Dec 28.
5.Chin Med J(Engl). 2022 Oct 20;135(20):2478-2487. 
6. Am J Kidney Dis.2021 Oct;78(4):550-559.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2021.01.017. Epub 2021 Mar 30.
7. Schwarzer et al. Critical Care(2015) 19:321 DOI 10.1186/s13054-015-1027-1.
8. Zhang Q , Zhuang F , Fan Q , et al. The International Journal of Artificial Organs, 2020, 43(6):379-384.