编者按：在第62届欧洲肾脏协会大会（ERA 2025）上，中国台湾学者Chi-An Hsieh等的一项关于NPT2b与肾小管间质纤维化关系的研究成果被评选为十佳论文摘要之一（摘要号：494）。该研究深入探讨了NPT2b在慢性肾脏病（CKD）进展中的作用及相关机制，为CKD的治疗提供了新的思路。

背景与目的

慢性肾脏病（CKD）影响着全球约13%的成年人口，由于缺乏有效的治疗方法，往往会进展至终末期肾病。能量代谢失调在慢性肾脏病进展中起着关键作用，尤其是在高能量需求的近端肾小管细胞中。

溶质载体家族34（SLC34）Ⅱ型钠依赖性磷酸盐共转运体（NPT2），Npt2a、Npt2c和Npt2b。其中，NPT2a和NPT2c在肾小管细胞中表达，受甲状旁腺激素、多巴胺、成纤维细胞生长因子23（FGF23）等调节，参与维持磷酸盐稳态；而NPT2b主要在肺、肠道等部位表达，也可在肾脏中表达，参与调节管腔液磷酸盐浓度等。然而，在慢性肾脏病患者的肾脏中，NPT2b却高表达。本研究旨在阐明慢性肾脏病进展中NPT2b上调的原因及其潜在机制，明确NPT2b在肾小管能量代谢中的作用及其对CKD进展的影响，为找到CKD潜在治疗靶点提供依据。

研究方法

研究者利用从美国国家生物技术信息中心检索到的数据进行大数据挖掘。通过Nephroseq分析NPT2b表达与临床特征的相关性。以人近端肾小管细胞系HK-2作为细胞模型，研究NPT2b在慢性肾脏病中的作用。

动物实验方面，在肾小管特异性Npt2b敲除小鼠中进行单侧输尿管梗阻（UUO），以观察Npt2b对肾小管间质纤维化（TIF）的影响。

通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析检测上皮-间质转化（EMT）和纤维化标志物。使用Seahorse生物分析仪评估过表达NPT2b的HK-2细胞的线粒体功能。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行代谢组学分析，以鉴定NPT2b介导的代谢物。

研究结果

NPT2b在CKD患者肾脏中高表达且与病情相关

数据挖掘显示，健康人的肾脏中NPT2b表达显著较低，而慢性肾脏病患者的肾脏中NPT2b表达显著升高。

NPT2b水平升高与血清肌酐升高、肾小球滤过率（eGFR）降低以及肾脏病理改变加重呈正相关。

NPT2b对肾小管细胞的影响

NPT2b过表达抑制HK-2细胞增殖并诱导部分上皮-间质转化，表现为E-钙粘蛋白下调，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和纤连蛋白上调。此外，NPT2b过表达还会降低抗凋亡蛋白BCL-2表达，增加促凋亡蛋白BAX表达，促进胱天蛋白酶9和3的激活，诱导细胞凋亡。

NPT2b对代谢的影响

代谢组学分析发现，NPT2b与HK-2细胞中糖酵解和三羧酸循环代谢物的改变相关。NPT2b过表达会诱导HK-2细胞出现沃伯格效应，增强糖酵解，同时减少脂肪酸氧化、氧消耗和三磷酸腺苷（ATP）生成。在代谢物方面，NPT2b下调延胡索酸，同时上调果糖-6-磷酸、磷酸甘油酸和磷酸烯醇式丙酮酸，这些分别是参与三羧酸循环和糖酵解的代谢物。

RNA-seq结果也显示NPT2b与肾脏纤维化和代谢存在可能的相关性。

NPT2b对线粒体功能的影响

NPT2b过表达会降低HK-2细胞的线粒体功能，包括基础呼吸、最大呼吸、备用呼吸容量和ATP生成均减少，同时损害氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的功能。

动物实验结果

近端肾小管特异性敲除Npt2b可显著减轻UUO和uIRI小鼠的肾小管间质纤维化，表现为α-SMA、纤连蛋白表达减少和胶原沉积减少，同时抑制HIF-1α的表达。

研究结论

总之，这些发现强调了NPT2b在肾小管能量代谢中的关键作用及其对慢性肾脏病进展的影响。本研究为肾小管间质纤维化的分子机制提供了新的见解，并确定了慢性肾脏病潜在的治疗靶点。