青少年肾单位肾痨-髓质囊肿病是一组囊性肾病，以肾髓质囊肿形成及隐匿性慢性肾功能不全为特征，临床少见。将这两种病联在一起，主要是因为从病理上不能区分。

一、流行病学与病因

该病为一种罕见病，全世界仅报道病例数很少。依据遗传方式的不同，分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，其中表现为常染色体显性遗传者称为肾单位肾痨（NPH），儿童期常见；表现为常染色体隐性遗传者称为肾髓质囊性病（MCKD），多见于成人，包括MCKD1（1q21）和MCKD2（16p13）。自1951年Fanconi首次报道NPH以来，陆续报道的NPH病例显示了临床表型的异质性。根据出现终末期肾病的年龄不同，主要有3种临床表型，即少年型、新生儿型和青年型。少年型最为常见，出现终末期肾病的平均年龄是13岁。新生儿型出现终末期肾病的年龄在5岁以下，通常不到2岁。青年型出现终末期肾病的平均年龄为19岁。

迄今已发现5个不同的NPH基因，包括NPHP1（2q13）、NPHP2（9q22）、NPHP3（3q22）、NPHP4（1p36）和NPHP5（3q21）；编码蛋白分别为nephrocystin、inversin、nephrocystin-3、nephrocystin-4和nephrocystin-5。NPHP1、NPHP3、NPHP4基因突变见于伴或不伴肾外并发症的少年型和青年型NPH，其中30%~60%由NPHP1基因突变所致，而NPHP3和NPHP4突变仅占很小的比例。新生儿型NPH的致病基因为NPHP2。NPHP5基因突变仅见于合并视网膜病变的肾单位肾痨患者[1,2]。

二、组织病理学

该病早期肾组织病变轻微，肾小球仅表现为球周纤维化，或无变化。疾病早期，肾脏中等程度缩小，表面呈不规则细颗粒状，切面见皮质、髓质均变薄，皮髓质界限不清。该处有数目不等（5~50个）、细小至2cm的圆形薄壁囊肿，内含尿液样液体；晚期类似的囊肿亦可在深部髓质和乳头部见到；大多数皮质亦有细小囊肿（其中1/4肉眼看不见）。肾脏活组织检查的病理特点为以肾小管和肾间质病变为主，表现为三联征，即肾小管基膜完整性被破坏，表现为不规则增厚或变薄；小管萎缩和囊性变；肾脏间质细胞浸润和纤维化。显微镜下见到的髓质囊肿为重要特征，定位于远曲小管和髓质集合管，肾小球有广泛的非特异性玻璃样变，伴基膜增厚及上皮细胞足突融合，并有肾小球周围纤维化、肾小管萎缩和程度不等的斑片状间质纤维以及炎细胞浸润，小管基膜增厚、分层、皱缩。此外还有非特异的肾小管间质变化，肾小球周围及间质纤维化，肾小球硬化和玻璃样变。免疫荧光阴性。组织学变化与其他原因导致的肾衰表现类似[1,3]。

三、临床表现

该病属于囊性肾病范畴，但与其他类型的囊性肾病不同。依遗传方式、起病年龄及临床表现分为成人型和儿童型。成人型多发病于成人，为常染色体显性遗传，主要表现为肾脏病变，肾外表现较少。儿童型又称少年性肾单位肾痨，为常染色体隐性遗传，少数患者散发，由于无明显的水肿和高血压，往往延误诊断和治疗。儿童型是儿童终末期肾衰竭的主要原因之一，占10%~25%。该型的发病年龄早，首发症状常为多尿，通常是在6岁时出现，伴烦渴、遗尿、生长发育迟缓。该病由于肾髓质和肾小管受累，肾浓缩功能及对钠的重吸收功能降低，出现低比重尿，尿中失盐、失钾可致低钠血症、低氨血症及低钾血症；由于肾脏分泌的促红细胞生成素减少，可导致贫血，并且表现较患其他肾病的儿童严重；肾脏1,25-二羟基维生素D3产生减少，使肠道对钙的吸收减少。血钙水平降低，继而出现继发性甲状旁腺功能亢进，晚期出现肾小球功能减弱，引起氮质血症。部分患儿有肾外表现，包括并发眼、脑、骨骼或肝脏的异常，以色素性视网膜炎较常见，可致失明。

3种少年性肾单位肾痨的临床表型即少年型、新生儿型和青年型，其临床表现也各具特点。无高血压和蛋白尿的表现是少年型NPH的显著特点，新生儿型可有高血压、呼吸衰竭和羊水减少等表现，无蛋白尿和血尿是青年型NPH的临床特点。大部分青年型患者以贫血就诊。10%~15%的少年型和青年型患者合并肾外表现，最常见的为视网膜营养不良，病情可轻可重，重者早期出现Leber黑蒙，轻者表现为轻度视力损害和视网膜色素变性（RP）。合并视网膜病变的肾单位肾痨被称为Senior-loken综合征。个别患者也出现其他肾外表现，特别是眼运动不能（Cogan综合征）、肝纤维化、智力发育迟滞等[4]。

四、诊断与鉴别诊断

1、诊断

由于该病通常起病隐匿且症状缺乏特异性，早期诊断相对困难。从临床症状上看，有学者认为此类疾病早期贫血较重，与肾功能不全的程度不符。也有学者认为夜间规律饮水现象可能为早期诊断提供线索。家族史也可为早期诊断提供很好的线索。对于慢性肾衰患儿，应重视对其家族史的询问，必要时对家族成员进行尿沉渣检查。对于临床疑似且有家族史的病例，首先需通过绘制家系图确定该病的遗传方式。若遗传特点为代代发病，男、女的发病比率相等，则应考虑常染色体显性遗传；若家系中同代有多人发病，且男、女均有发病，则应考虑常染色体隐性遗传，有NPH的可能。肾脏B超被认为是肾髓质囊性病的一线检查手段，典型特点为肾脏大小正常或稍小，肾实质回声增强，皮髓边界不清，可见多个囊肿。皮髓边界囊肿具有一定的诊断价值。然而，通过对疑似患者的随访发现，囊肿多在疾病晚期出现，早期超声检查通常见不到囊肿。传统的MRI方法不适于肾脏微小病变的检测，但近年来新技术的应用拓展了MRI应用的空间，减少了呼吸造成的假象，增加了分辨率。有学者认为，当超声检查得不到确切结论时，MRI可作为二线检查手段，有可能在疾病的较早期发现囊肿。从肾病理上看，若肾小球病变轻微，肾小管病变严重，具备肾小管病变“三联征”者应高度考虑此病。

尽管国外的文献报道NPH1是引起儿童期慢性肾衰竭最常见的遗传性肾脏疾病，且该病的早期诊断对患儿的管理、对其家族成员病情的早期发现和监测以及进一步遗传咨询会有很大帮助，但目前国内对该病尚缺乏足够的重视，教科书上也未强调该病的重要性，文献报道的病例并不是很多，部分病例报道缺乏病理诊断依据。因此，首先要重视该病，对有家族史的慢性肾功能不全患儿，首先应考虑到该病的可能性[3]。

随着基因诊断技术的成熟，有学者推荐以下方案：首先通过系谱分析确定疾病的遗传方式，对于临床可疑患儿（表现为多尿、多饮，夜间饮水，继发性遗尿，生长迟缓，贫血，血肌酐水平升高），首先进行肾脏超声检查。如果肾脏超声表现为肾大小正常，回声增强，皮髓边界不清及囊肿，拟诊为NPH，应行分子遗传学诊断。如果分子遗传学不能确诊，应行肾病理学检查。

随着NPH致病基因的发现，对NPH的基因诊断已成为可能。目前对NPHP1的基因突变分析工作开展得较为深入，对其他类型的NPH的基因突变分析工作也在进行中。NPHP1基因长83kb，具有20个外显子，其mRNA长415kb。80%的少年型NPH患儿存在大片段NPHP1基因纯合缺失，一些患儿存在杂合缺失合并点突变。

有学者推荐如下基因诊断方案，首先检测是否存在NPHP1基因大片段纯合缺失。若存在大片段纯合缺失，可确诊。若不存在，可通过原位杂交检测有无杂合缺失，通过DNA测序检测有无点突变。若存在，可确诊。若为阴性，而临床病理符合NPH，则考虑其他类型NPH。

国内尚未开展此病的基因诊断，但对于临床疑似病例，可首先通过临床表现、影像和病理特点判断是否为NPH-MCKD。有条件时最好进行基因诊断。其中尤其需重视绘制系谱图进行家系分析和肾活组织检查。

2、鉴别诊断

该病需与以下疾病进行鉴别。

（1）常染色体显性遗传性多囊肾病：肾脏增大，皮质、髓质均有囊肿，并常有肝囊肿、颅内动脉瘤等肾外表现，

（2）髓质海绵肾：一侧或双侧肾内单个或多个锥体内集合管的囊性扩张。罕有引起肾衰竭者，反复血尿伴尿路感染，时有肾绞痛和小结石排出，可有轻度肾浓缩功能减退及高尿钙症。

（3）肾小管酸中毒：虽有类似水电解质紊乱及多饮、多尿，可有肾结石、骨软化、生长发育障碍、酸中毒，但尿呈碱性（或中性），无氮质血症，尿比重为1.20以上。

（4）尿崩症：以烦渴、多饮、多尿、低比重尿为特点，常无其他症状。

（5）原发性甲状旁腺功能亢进症：常由单一甲状旁腺腺瘤引起，主要特征为高血钙症、肾结石、肾钙化症状（如肾绞痛、血尿及进行性肾功能减退）、骨质脱钙表现（如骨质疏松、骨痛）。

五、治疗和预后

该病无特殊治疗方法，一般可针对水盐失衡和贫血，采用对症支持治疗。针对慢性肾衰竭，行血液透析和肾移植有一定价值。该病预后差，肾衰竭的紧张速度与遗传方式和性别无关，从诊断到透析的时间为3~4年。

参考文献：
[1] Hildebrandt F, Omram H. New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2001;16(2):168-176. 
[2] Gusmano R, Ghiggeri GM, Caridi G. Nephronophthisis-medullary cystic disease: clinical and genetic aspects.?J Nephrol. 1998;11(5):224-228.
[3] Scolari F, Ghiggeri GM. Nephronophthisis-medullary cystic kidney disease: from bedside to bench and back again.Saudi J Kidney Dis Transpl. 2003;14(3):316-327.
[4] Youmbissi Tchetagni J, Mabakop A. Nephronophthisis (medullary cystic disease of the kidney) with proteinuria and hypertension--an atypical presentation of a rare kidney disease.West Afr J Med. 1989;8(1):87-88.