编者按：伊普可泮是首款用于治疗IgA肾病的补体抑制剂。2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准伊普可泮（Iptacopan）的新适应证，用于降低成人IgA肾病患者的蛋白尿水平，以降低疾病迅速进展的风险。在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA 2025）上，有两项关于伊普可泮对IgA肾病患者影响的研究公布了最新进展。本文予以介绍。

研究一：停用伊普可泮对IgA肾病患者蛋白尿及补体生物标志物的影响：一项Ⅱ期试验的事后分析


背景与目的

研究表明，替代补体途径（AP）参与了IgA肾病的肾小球炎症和肾小管间质损伤。伊普可泮是一种强效口服补体因子B抑制剂，通过抑制AP，能显著降低蛋白尿，因此获得了美国FDA的加速批准。伊普可泮停药对IgA肾病相关特征的影响具有临床意义。本文报告了一项Ⅱ期研究中关于蛋白尿和AP生物标志物的数据，该研究包括伊普可泮停药后的观察期，以及正在进行的开放标签扩展研究（OLE；NCT04557462）的初步数据，在OLE中重新启用了伊普可泮。

方法

Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究招募了确诊为IgA肾病、尿蛋白-肌酐比值（UPCR）≥0.8 g/g或尿蛋白≥0.75 g/d且接受稳定的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的成人患者，接受安慰剂或伊普可泮（10 mg、50 mg、100 mg[仅第二部分]或200 mg，每日两次）治疗，第一部分治疗90天，第二部分治疗180天（图1）。

在任一部分停用伊普可泮后，对患者进行90天的停药后随访观察。符合条件的患者可在OLE中重新开始服用伊普可泮200 mg，每日两次（从Ⅱ期研究结束[EoS]到OLE开始的时间各不相同）。在这项事后分析中，研究人员汇总了伊普可泮剂量＞10 mg每日两次组（这些组显示出有效的AP抑制作用）的数据，以比较用药期间和停药期间蛋白尿较基线（BL）的变化。同时，还汇总了两部分研究中已获批的伊普可泮200 mg每日两次组的数据。

所有分析中OLE的数据汇总至第12个月（截止日期：2023年8月15日）。采用重复测量混合模型评估Ⅱ期研究和OLE中的UPCR（来自首次晨尿）。对在Ⅱ期研究中接受伊普可泮200 mg每日两次治疗的患者的AP生物标志物（尿可溶性C5b-9[sC5b-9]、血清Wieslab和血浆Bb）进行描述性分析；OLE中未收集AP生物标志物数据。所有分析均以Ⅱ期基线为基准。


图1. 研究设计

结果

Ⅱ期数据来自67例患者（第一部分：n=23；第二部分：n=44），其中40例进入OLE。

在汇总的Ⅱ期研究队列中，第一部分患者在第90天UPCR较基线相对降低30.0%（95%CI：13.5%，43.4%）（图2A），第二部分患者在第180天UPCR较基线相对降低35.4%（95%CI：17.5%，49.5%）（图2B）。

与第二部分患者相比，第一部分患者接受伊普可泮治疗的持续时间较短，在停用伊普可泮后30天内，UPCR恢复至基线水平（图2A）。第二部分患者在停用伊普可泮30天后，UPCR仍低于基线，但与治疗结束（EoT）访视时相比有所升高（图2B）。

在OLE中重新启用伊普可泮后，来自第一部分和第二部分的患者的UPCR再次下降（图2A和2B）。伊普可泮200mg每日两次组（n=26）也呈现出类似趋势；在第90天UPCR相对降低27.0%（95%CI：10.8%，40.3%），在治疗结束时（第180天）相对降低23.2%（95%CI：-0.8%，41.5%）。

在首次停药访视时，UPCR升至接近Ⅱ期基线水平，在OLE中重新开始治疗后又有所下降。

在Ⅱ期试验两部分汇总的接受伊普可泮200mg每日两次治疗的患者（n=26）中，AP受到抑制，表现为AP生物标志物的下降（从基线到第90天，尿sC5b-9的中位[四分位距（IQR）]降低97.2%[89.3%，98.4%]；血清Wieslab降低81.4%[72.9%，92.5%]；血浆Bb降低24.5%[13.6%，40.6%]）。

在首次停药访视时，AP生物标志物升高，尿sC5b-9较基线中位（IQR）升高18.3%（-77.8%，168.8%），血浆Bb升高3.3%（-12.7%，11.2%），血清Wieslab较基线仅降低10.3%（0%，19.7%）。


图2. 在整个Ⅱ期试验和 OLE 研究第12个月期间，首次晨尿的UPCR与基线比值的调整几何平均值。（A）来自Ⅱ期试验第一部分伊普可泮50 mg和200 mg每日两次治疗组患者的汇总数据。（B）来自Ⅱ期试验第二部分伊普可泮50 mg和200 mg每日两次治疗组患者的汇总数据。

结论

数据表明，停用伊普可泮会导致全身和肾脏补体迅速重新激活，接近基线水平。肾脏补体的重新激活与蛋白尿增加相关。值得注意的是，重新启用伊普可泮后，蛋白尿再次下降，表明患者对补体抑制仍保持敏感性。该分析的局限性包括Ⅱ期治疗持续时间短、患者数量少，以及Ⅱ期研究结束至OLE期间的持续时间不同且对其他治疗或疾病进展情况不了解。

研究二：伊普可泮对IgA肾病患者免疫病理学影响的机制性活检研究


引言

补体旁路途径的过度激活是IgA肾病的关键驱动因素之一。针对旁路途径进行干预，有望满足靶向免疫调节方面未被满足的需求，进而改善肾功能并预防疾病进展。伊普可泮是一种近端补体抑制剂，它以因子B为作用靶点，可特异性抑制补体旁路途径，同时保留凝集素途径和经典途径的信号传导。

目的

本重复肾活检机制研究旨在评估伊普可泮对IgA肾病患者潜在免疫病理学的影响，以更好地理解补体激活在IgA肾病中的作用。

方法

本项Ⅱa期多中心、单臂、开放标签、重复活检研究将纳入最多20例成人IgA肾病患者（见图3）。

关键入选标准包括：经活检证实为IgA肾病；估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73m2）；来自晨尿（FMV）的尿蛋白≥0.8 g/g；在基线前≥90天，接受了最大耐受剂量和/或稳定剂量的支持性治疗（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和/或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i））。必须完成针对脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌的疫苗接种，且——若有可用疫苗并根据当地规定——应在开始研究治疗前至少2周接种b型流感嗜血杆菌疫苗。

患者将接受伊普可泮200 mg，每日两次，治疗9个月，在基线和研究结束时进行肾活检。主要目的是量化从基线到9个月时，系膜区补体3c（C3c）及其含C3c片段沉积的变化情况。次要目的是描述伊普可泮治疗后组织病理学的改变，以及9个月时CD68+细胞和免疫球蛋白相较于基线的变化。探索性目的包括评估伊普可泮治疗后补体生物标志物的组织病理学改变，9个月时MEST-C评分相较于基线的变化；描述尿蛋白-肌酐比值（UPCR；以UPCR基线值为参照的对数转换比值）、血尿（9个月时，试纸法结果及高倍视野下红细胞数[RBC/HPF]相较于基线的变化）以及eGFR（9个月时相较于基线的变化）的改变；并探究组织病理学改变与UPCR及eGFR变化之间的相关性（表1）。


图3. 研究设计

表1. 关键研究目标


结论

本重复活检研究将通过评估肾小球补体激活情况，同时结合肾脏组织病理学、肾功能及关键生物标志物，探究伊普可泮对IgA肾病免疫病理学的影响。

目前，该研究正在进行。研究结果将有助于增进我们对伊普可泮作用于IgA肾病的机制性效应以及潜在肾脏保护益处的理解。