编者按：炎症性皮肤病与肾脏疾病之间的关系一直是医学研究的热点领域。近年来，越来越多的研究表明，某些炎症性皮肤病可能与IgA肾病的发生发展存在密切联系。本文系统梳理特应性皮炎（AD）、银屑病等常见炎症性皮肤病与IgA肾病的关联证据，深入探讨其潜在的生物学机制，并分析这些发现对临床实践的启示。

一、炎症性皮肤病与IgA肾病的流行病学关联

1.特应性皮炎与IgA肾病的因果联系

特应性皮炎作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，其与IgA肾病的关系近年来受到广泛关注。多项孟德尔随机化（MR）研究为两者之间的因果关联提供了强有力的证据[1，2]。一项基于欧洲205 764例AD患者人群的双向MR研究显示，AD与IgA肾病存在显著的正向因果关系，AD患者罹患IgA肾病的风险较普通人群升高5.4%（OR=1.054，95%CI：1.014~1.095，P=0.007）[1]。这一结果在多种MR分析方法中保持一致，包括逆方差加权法（IVW）、加权中位数法等，且经过异质性和多效性检验，排除了潜在混杂因素的影响。

进一步的基因表达分析发现，AD患者中与半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）合成相关的基因表达存在显著异常。在合并的微阵列数据集中，AD患者皮肤组织中GALNT12和C1GALT1C1的表达水平较健康对照组显著降低[2]。这一发现为AD增加IgA肾病风险的机制提供了重要线索，因为GALNT12编码的N-乙酰半乳糖胺转移酶12和C1GALT1C1编码的分子伴侣Cosmc在IgA1的O-糖基化过程中发挥关键作用，其表达下调可能导致Gd-IgA1的异常合成。

2.银屑病与IgA肾病的争议性关联

与AD不同，银屑病与IgA肾病的关系至今仍存在争议。早期一项基于英国4161例人群的队列研究表明，中重度银屑病患者发生IgA肾病和肾小球疾病的风险显著升高，其中IgA肾病的风险比达到4.75（95%CI：1.92~11.76）[3]。然而，后续的MR研究却得出了不同的结论。一项纳入欧洲216 752例人群的MR分析显示，银屑病与IgA肾病之间并未发现显著的因果关联（OR=0.996，95%CI：0.966~1.028，P=0.821）。

这种矛盾的结果可能与研究方法和人群差异有关。队列研究中观察到的关联可能受到混杂因素的影响，如银屑病患者常合并的高血压、糖尿病等代谢综合征，这些因素本身也是IgA肾病的危险因素。而MR研究由于利用遗传变异作为工具变量，能更好地规避混杂偏倚，其结果提示银屑病本身可能并非IgA肾病的直接病因。此外，银屑病的异质性也可能是原因之一，不同亚型的银屑病与肾脏疾病的关联可能存在差异，需要进一步的研究来明确。

3.其他炎症性皮肤病的关联证据

除了AD和银屑病，痤疮等其他炎症性皮肤病与IgA肾病的关系也被纳入研究范围。然而，目前的证据显示，痤疮与IgA肾病之间不存在显著的因果关联（OR=0.988，95%CI：0.948~1.031，P=0.583）[2]。这一结果提示，并非所有的炎症性皮肤病都会增加IgA肾病的风险，其关联可能具有疾病特异性，这为进一步探索其背后的机制提供了方向。

二、潜在生物学机制：从基因到免疫[1-3]

1.Gd-IgA1合成异常的核心作用

Gd-IgA1的过度产生是IgA肾病发病机制的核心环节。正常情况下，IgA1的铰链区会发生O-糖基化修饰，形成以N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）为核心的糖链结构。然而，在IgA肾病患者中，这种糖基化过程存在缺陷，导致GalNAc末端的半乳糖缺失，形成Gd-IgA1。这种异常的IgA1分子会触发自身抗体的产生，形成免疫复合物并沉积在肾小球系膜区，引发炎症反应和肾脏损伤。

AD患者中观察到的GALNT12和C1GALT1C1表达下调，可能正是导致Gd-IgA1合成增加的关键环节。GALNT12负责将GalNAc转移至IgA1铰链区的丝氨酸/苏氨酸残基上，其表达降低会导致O-糖基化起始步骤受阻。而C1GALT1C1编码的Cosmc是C1GALT1（核心1β1,3半乳糖基转移酶）的分子伴侣，其表达减少会影响C1GALT1的折叠和稳定性，进而导致半乳糖无法正常添加到GalNAc上，最终形成Gd-IgA1。

2.免疫炎症网络的交叉对话

炎症性皮肤病与IgA肾病之间的关联还可能通过全身免疫炎症网络的异常激活来介导。AD患者中，Th2型免疫反应占主导地位，产生大量IL-4、IL-13等细胞因子。这些细胞因子不仅参与皮肤炎症的发生，还可能通过血液循环影响全身免疫系统。研究表明，IL-4可以下调C1GALT1C1的mRNA表达，进而抑制C1GALT1的活性，导致IgA1糖基化异常。

此外，AD患者中Th17细胞的比例和功能也可能发生异常。Th17细胞分泌的IL-17等细胞因子可以促进炎症反应，并可能参与IgA1的异常产生。虽然目前Th17细胞与Gd-IgA1相关基因的直接关系尚未明确，但这种免疫细胞的失衡可能在炎症性皮肤病与IgA肾病的关联中扮演重要角色。

3.黏膜免疫的异常激活

IgA肾病的发病与黏膜免疫密切相关，扁桃体、肠道等黏膜组织被认为是异常IgA1产生的主要场所。近年来，皮肤作为最大的免疫器官，其黏膜免疫功能也受到关注。AD患者的皮肤屏障功能受损，可能导致抗原暴露增加，引发局部和全身的免疫反应。这种异常的皮肤黏膜免疫反应是否会影响IgA1的产生和糖基化过程，进而增加IgA肾病的风险，值得深入研究。

有研究推测，AD患者皮肤局部的炎症微环境可能通过某种机制影响全身的IgA1代谢。例如，皮肤炎症释放的细胞因子或其他炎症介质可能作用于骨髓或淋巴组织中的IgA1分泌细胞，导致Gd-IgA1的产生增加。然而，这一假说需要更多的基础研究来证实。

三、临床启示与未来展望[1-3]

1.早期筛查与干预的价值

基于AD与IgA肾病的因果关联证据，临床上对于AD患者，尤其是病情严重或病程较长的患者，应考虑定期进行肾脏功能监测。尿常规检查、尿微量白蛋白/肌酐比值检测等简单易行的方法可以帮助早期发现肾脏损伤。对于高风险患者，进一步的肾脏活检可能有助于明确诊断，为早期干预提供依据。

此外，积极控制AD的皮肤炎症可能对预防IgA肾病的发生发展具有重要意义。环孢素A作为一种强效免疫抑制剂，已被广泛用于治疗重度AD和IgA肾病。理论上，它可能对同时患有这两种疾病的患者具有双重益处，但需要更多的临床研究来验证其有效性和安全性。

2.精准医学的应用前景

随着基因研究的深入，炎症性皮肤病与IgA肾病关联的遗传基础逐渐被揭示。MR研究中鉴定出的相关基因位点，如GALNT12、C1GALT1C1等，可能成为预测个体发病风险的生物标志物。未来，通过基因检测和生物信息学分析，有望建立基于个体遗传背景的风险评估模型，实现IgA肾病的精准预防和个体化治疗。

3.研究的局限性与未来方向

目前关于炎症性皮肤病与IgA肾病关系的研究仍存在一些局限性。首先，大多数MR研究基于欧洲人群，其结果在其他种族，尤其是亚洲人群中的适用性需要验证。其次，现有研究主要关注AD、银屑病等常见炎症性皮肤病，对于其他类型的炎症性皮肤病与IgA肾病的关系探索较少。此外，基础研究中关于炎症性皮肤病如何影响IgA1糖基化的具体分子机制尚未完全明确，需要更多的体外和动物实验来阐明。

未来的研究方向应包括：开展多中心、大样本的临床研究，验证现有发现并探索新的关联；深入研究炎症性皮肤病影响IgA1代谢的细胞和分子机制；开发针对Gd-IgA1合成关键靶点的新型治疗药物；探索皮肤-肾脏轴在疾病发生发展中的作用，为跨器官疾病的研究提供新的思路。

四、结语

炎症性皮肤病与IgA肾病的关联研究为我们理解这两种常见疾病的发病机制提供了新的视角。AD与IgA肾病之间的因果证据提示，皮肤炎症可能通过影响IgA1的糖基化过程和全身免疫网络，增加肾脏疾病的风险。而银屑病与IgA肾病的关系仍需更多研究来澄清。这些发现不仅丰富了我们对跨器官免疫疾病的认识，也为临床实践中AD患者的肾脏保护和IgA肾病的预防提供了潜在的干预靶点。未来，随着精准医学和系统生物学的发展，我们有望在炎症性皮肤病与肾脏疾病的交叉领域取得更多突破性进展，为患者带来更好的预后和生活质量。

参考文献：
1.Li C, Wang B, Han T, et al. Causal relationship between inflammatory skin diseases and immunoglobulin A nephropathy: A Mendelian randomization and enrichment analysis study. Skin Res Technol. 2024;30:e13915.
2.Cao W, Xiong J, et al. Causal associations and potential mechanisms between inflammatory skin diseases andIgAnephropathy: a bi-directional Mendelian randomization study. Front Genet . 2024 Jul 25:15:1402302. 
3.Grewal SK, Wan J, Denburg MR, et al. The risk ofIgAnephropathy and glomerular disease in patients with psoriasis: A population based cohort study. Br J Dermatol. 2017 May ; 176(5): 1366–1369.