编者按：C3肾小球病（C3G）是一种由补体替代途径（AP）过度激活引发的超罕见原发性肾小球肾炎。伊普可泮（iptacopan，LNP023）是一种口服的近端补体抑制剂，其以B因子为靶点，可选择性地抑制AP上游的补体级联反应。伊普可泮近期已获批用于成人C3G患者，成为首款针对该疾病获批的治疗药物。既往Ⅲ期APPEAR-C3G研究（NCT04817618）的部分数据已公布，在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA 2025）上，Ⅲ期APPEAR-C3G研究的几项最新数据公布，包括：该研究中关于补体生物标志物的12个月结果、伊普可泮200 mg每日两次在12个月内对C3G参与者血尿和蛋白尿的减少效果，以及对C3肾小球病患者C3沉积的评估结果。本文对此予以介绍。

研究一：伊普可泮对C3G中过度活跃的补体替代途径的快速且持续抑制作用：来自Ⅲ期APPEAR-C3G研究的探索性分析（摘要号3018）

第一作者：Erica Daina

背景与目的

Ⅱ期研究的数据显示，伊普可泮能显著提高血清C3水平，同时降低血浆sC5b-9、血清替代途径活性以及尿sC5b9/肌酐水平。在Ⅲ期APPEAR-C3G研究进行到6个月时，也观察到了类似的结果。此次报告该研究中关于补体生物标志物的12个月结果。

方法

APPEAR-C3G是一项随机、双盲、平行组、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期试验，旨在评估伊普可泮200 mg每日两次（与安慰剂相比）联合支持治疗，在成年C3G患者中的疗效和安全性。参与者被随机分配接受伊普可泮200 mg每日两次或安慰剂治疗6个月，随后进入6个月的开放标签阶段，在此阶段所有参与者都接受伊普可泮治疗。在12个月的研究期间，将血清C3、血清替代途径活性（通过APWieslab?测定法测量）、血浆sC5b-9以及尿sC5b-9/肌酐等补体生物标志物的变化作为探索性终点进行评估。


图1. APPEAR-C3G研究设计

结果

所有按1:1比例随机分配接受伊普可泮（n=38）或安慰剂（n=36）治疗的74例参与者都完成了6个月的双盲期。其中，73例参与者完成了12个月的研究（双盲期之后是开放标签期）。伊普可泮组和安慰剂组的所有生物标志物基线水平具有可比性。

在伊普可泮组中观察到血清C3水平显著升高，与安慰剂组相比，在6个月时升高了185.2%（P<0.0001）。这种升高在12个月内持续存在，安慰剂组在开始使用伊普可泮后也出现了类似结果。在12个月时，伊普可泮组的血清C3水平较基线升高了211%（95%CI：172%~254%），安慰剂组（开始使用伊普可泮后）较基线升高了200%（95%CI：162%~244%）（图2）。


图2. 治疗12个月期间，在伊普可泮组血清C3水平持续升高，而安慰剂组在180天时开始应用伊普可泮后迅速升高

在6个月时，伊普可泮组中有42.1%的参与者达到了血清C3水平正常化（≥900 mg/L），在12个月时这一比例为44.7%。相比之下，安慰剂组在6个月时没有参与者出现血清C3水平正常化；然而，在开始使用伊普可泮后，12个月时44.1%的参与者达到了正常化。

两组的基线血清替代途径活性值具有可比性，伊普可泮组中有61.3%、安慰剂组中有54.3%的参与者血清替代途径活性低于定量下限，这可能是由于血清C3水平较低，反映出补体途径的激活。到6个月时，与安慰剂组相比，伊普可泮组的血清替代途径活性降低了38.3%（P<0.0001），并且这种降低在12个月内持续存在。在12个月时，伊普可泮组较基线降低了43%（95%CI：39%~46%），安慰剂组较基线降低了40%（95%CI：36%~43%）。

到6个月时，与安慰剂组相比，伊普可泮组的血浆sC5b-9水平降低了66.3%（P<0.0001），并且在12个月内持续降低。在12个月时，伊普可泮组血浆sC5b-9水平较基线降低了66%（95%CI：60%~72%），安慰剂组较基线降低了66%（95%CI：59%~72%）。到6个月时，与安慰剂组相比，伊普可泮组的尿sC5b-9/肌酐水平显著降低（降低81.6%，P<0.0001），并且在12个月内持续降低。在12个月时，伊普可泮组尿sC5b-9/肌酐水平较基线降低了84%（95%CI：71%~91%），安慰剂组较基线降低了85%（95%CI：74%~91%）。

结论

来自APPEAR-C3G研究的生物标志物结果证实，伊普可泮能抑制替代途径，表现为在12个月期间血清C3水平快速且持续地改善，同时替代途径活性和终末补体复合物sC5b-9水平降低。安慰剂组在转为开放标签使用伊普可泮后，也重现了这些结果。

研究二：伊普可泮减少C3肾小球病患者血尿和蛋白尿的效果：来自APPEAR-C3G研究的发现（摘要号：2613）

第一作者：Fernando CaravacaFontan

背景与目的

血尿是活动性C3G患者肾脏损伤的常见表现，而蛋白尿是包括C3G在内的多种肾小球肾炎的预后生物标志物。Ⅲ期APPEAR-C3G研究（NCT04817618）数据显示，接受伊普可泮治疗长达12个月可显著减少蛋白尿（具有统计学意义和临床意义）、稳定估算肾小球滤过率，并减少肾小球内的C3沉积。本摘要报告在APPEAR-C3G研究中，与基线相比，伊普可泮200 mg每日两次在12个月内对C3G参与者血尿和蛋白尿的减少效果。

方法

关键Ⅲ期APPEAR-C3G研究中两个关键的探索性终点是评估在6个月和12个月时，与基线相比，伊普可泮和安慰剂在减少尿白蛋白-肌酐比值（UACR）以及血尿发生率方面的效果。本文报告了以下指标：无血尿参与者的比例（根据中心实验室数据，红细胞≤5个/高倍视野）、24小时UACR（g/g）相对于基线（BL）的对数转换比值的重复测量混合模型分析，以及第6个月和第12个月时晨尿（FMV）UACR（g/g）相对于基线的变化。

结果

74例参与者按1:1比例随机分配至伊普可泮组（n=38）或安慰剂组（n=36）。基线时，伊普可泮组无血尿参与者的比例明显低于安慰剂组（13/38[34.2%] vs. 18/34[52.9%]）。

第6个月时，伊普可泮组无血尿参与者的比例有所上升（22/36[61.1%]；95%CI：45%~77%），而安慰剂组与基线相比无改善（18/32[56.3%]；95%CI：39%~73%）。第12个月时，伊普可泮组无血尿参与者的比例进一步上升至28/36（77.8%；95%CI：64%~91%）。安慰剂组在改用伊普可泮治疗6个月后也观察到了类似的效果，该比例上升至29/34（85.3%；95%CI：74%~97%）（图3）。

第6个月时，与安慰剂相比，伊普可泮组的24小时UACR出现了具有临床意义的降低（42.5%；95%CI：21.1%~58.1%，单侧P=0.0004），这与24小时尿蛋白-肌酐比值的主要终点分析结果一致。第12个月时，在开放标签治疗阶段接受伊普可泮治疗6个月后，伊普可泮组的24小时UACR（g/g）降低了44.0%（95%CI：25.5%~57.9%），安慰剂组降低了29.3%（95%CI：7.6%~46.0%）（图4）。

晨尿UACR的结果与24小时UACR的结果一致。与安慰剂相比，伊普可泮组在第14天和第30天时晨尿UACR分别降低了14.0%（95%CI：-8.7%~32.0%）和37.9%（95%CI：15.3%~54.5%），到第6个月时进一步降低至42.0%（95%CI：9.3%~62.9%，单侧P=0.0089），表明其起效迅速。

此外，第12个月时，在开放标签治疗阶段改用伊普可泮并接受6个月治疗后，对晨尿UACR（g/g）的对数转换比值分析显示，伊普可泮组降低了41.5%（95%CI：20.9%~56.7%），安慰剂组降低了30.8%（95%CI：5.7%~49.3%）。


图3. 按治疗组划分，截至第12个月无血尿的参与者的比例（全分析集）


图4. 按治疗组划分，截至第12个月晨尿UACR（g/g）相对于基线的百分比变化的模型估算几何平均值（95%CI）

结论

结果表明，伊普可泮能有效降低与C3G相关的活动性疾病生物标志物（如血尿和蛋白尿）的水平，且这种效果在12个月的治疗期间持续存在。在改用伊普可泮治疗的安慰剂组患者中也观察到了有益效果。这些数据进一步支持伊普可泮作为一种针对C3G根本病因的重要治疗选择。

研究三：C3肾小球病患者C3沉积的评估：来自Ⅲ期APPEAR-C3G研究中接受伊普可泮治疗患者的见解（摘要号：376）

第一作者：Julia Weinmann-Menke

背景与目的

Ⅲ期APPEAR-C3G研究（NCT04817618）的数据显示，与安慰剂相比，接受伊普可泮（200 mg，每日两次）治疗6个月的C3G患者，其肾小球C3沉积评分显著降低。

本文概述目前用于C3沉积染色的组织病理学方法，阐明APPEAR-C3G研究中所采用的方法学和评分系统，并解释这些结果的合理性，以便更好地理解研究发现。在C3G中，C3沉积的模式（无论是毛细血管沉积还是系膜区沉积）可能具有临床意义，并与预后相关。

方法

APPEAR-C3G研究中，作为探索性目标，为评估C3G疾病进展状态，对在第-45天、第180天（强制性）和第360天（可选）获取的活检样本进行肾脏组织病理学评估。所有组织样本均由研究站点送至中心病理供应商进行处理。

C3染色采用多价抗体，该抗体可与标记人类C3、C3b、iC3b和C3c的各种补体分解产物结合。在组织活检中，使用C3多价抗体进行的免疫荧光（IF）阳性可显示与固相C3b和iC3b相关的C3沉积。C3染色无法显示液相分解产物（C3/C3b/iC3b/C3c）。C3染色是对C3沉积的全面评估，目前是临床诊断的标准方法，并在APPEAR-C3G研究中采用。

APPEAR-C3G研究采用12分制的C3沉积评分系统，该系统包含两个核心指标：首先对将系膜区和毛细血管区域的C3沉积的免疫荧光强度进行分级（0-3分），其次对每个区域采用沉积范围倍增因子（节段性病变系数为1，广泛受累系数为2）。系膜区和毛细血管沉积情况分别计分，评分相加，总评分范围为0-12分。C3沉积评分由三位独立病理学家组成的组织病理学评估委员会进行评估，并设有一名独立评审员以评估一致性。

结果

按1:1比例随机分配接受伊普可泮（n=38）或安慰剂（n=36）治疗的74例患者均完成了6个月的双盲期。第180天获得了67例患者（伊普可泮组n=32，安慰剂组n=35）的肾小球C3沉积评分评估结果。在第180天，伊普可泮组与安慰剂组相比，C3沉积评分的校正平均差异为-1.88（单侧检验，P=0.0053），即伊普可泮降低了肾小球C3沉积（表1）。在接受伊普可泮治疗后的6个月内，各组成部分（系膜区和毛细血管）的肾小球C3沉积评分均持续降低。然而，安慰剂组的两个单独组成部分的C3沉积评分均有所增加。

表1. 6个月时，肾小球C3沉积评分


结论

使用多价抗体进行C3沉积染色是诊断C3G的金标准，可全面显示C3沉积的变化。在APPEAR-C3G试验中，与安慰剂相比，接受伊普可泮治疗6个月后，患者肾小球C3沉积显著减少。伊普可泮对系膜区和毛细血管的染色均有减少作用。需要进一步的随访来研究这些发现的临床相关性。