编者按：钙化防御（calciphylaxis）是一种罕见但致命性极高的疾病，主要见于终末期肾病患者，其死亡率高达45%~80%。该病以剧烈疼痛、难愈合的皮肤溃疡为主要表现，常导致严重致残并显著降低生活质量。尽管临床表现凶险，目前对其发病机制的认识仍十分有限，尚无美国FDA批准的特异性治疗方案。近期发表在Science Translational Medicine上的一项研究，首次从分子机制层面揭示了IL-6在钙化防御中的核心作用，为靶向治疗提供了有力线索。

01钙化防御的临床与病理特征

钙化防御的组织病理特征包括真皮及皮下小血管的广泛钙化、血栓形成及继发组织坏死。当前治疗手段主要包括高压氧治疗和硫代硫酸钠，临床证据有限，缺乏大规模随机对照试验的支持。

02IL-6信号通路或为关键致病环节

Napoleon等人近日的研究采用人皮肤微血管内皮细胞模型，比较了来自40例肾衰竭合并钙化防御患者与40例匹配对照者的血清影响。蛋白质组学分析发现，在暴露于钙化防御患者血清的内皮细胞中，白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）显著上调，并伴随Janus激酶2（JAK2）及信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化增强，提示IL-6信号通路被激活。该过程可被IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）所抑制，进一步证实了IL-6依赖性机制的存在。

03促炎介质与IL-6上游激活因素揭示

进一步分析发现，患者血清中犬尿氨酸水平升高，提示其可能为诱导IL-6产生的上游信号之一。此外，内皮细胞中金属蛋白酶17（ADAM17）表达升高，促进IL-6受体脱落，从而增强IL-6信号放大。使用蛋白合成抑制剂（如环己酰亚胺）后，IL-6水平下降，证实IL-6为内皮细胞在接触患者血清后新生合成。

04组织水平证据支持IL-6促血栓与炎症作用

对皮肤活检的空间转录组分析显示，在钙化防御病变（特别是血管和周围脂肪组织）中，IL-6相信号转导及血栓形成相关的基因表达显著上调。同时，IL-6与血管内皮生长因子（VEGF）通路共同参与细胞间通讯，提示该病为一个炎症与血栓协同驱动的过程。

研究还发现，内皮细胞中的胸苷磷酸化酶可通过IL-6信号调节组织因子（tissue factor, TF）的表达。托珠单抗和选择性反式 IL-6 抑制剂奥拉美替尼均能显著降低钙化防御样本中的TF活性。细胞互作分析进一步证实，IL-6可直接上调皮肤细胞中的TF表达，提出了“胸苷磷酸化酶–IL-6–组织因子”这一潜在致病轴线。

05IL-6成为靶向治疗的重要候选靶点

上述发现表明，IL-6可能是驱动钙化防御发生发展的核心因子。现有IL-6抑制剂如siltuximab（抗IL-6抗体）及托珠单抗（抗IL-6R抗体）可能会阻断这一致病级联反应并预防血栓形成，有望改变当前的治疗模式，为疾病带来机制性治疗突破。

06研究局限与未来展望

尽管结果令人鼓舞，研究仍存在局限：所用样本来自发病后的患者，缺乏动物模型，且慢性肾病本身就存在炎症状态，可能影响IL-6水平的解读。因此，这项研究虽然为IL-6靶向治疗提供了有力理论支持，但尚需在前瞻性临床研究中加以验证。

未来研究应聚焦于：

构建合适的动物模型以开展前临床验证；

开发IL-6及组织因子的生物标志物，用于疾病活动监测与疗效评估；

探索联合疗法，以同时缓解系统性炎症与局部血管病变。

结语

这项研究为钙化防御的发病机制研究迈出了关键一步，开启了靶向IL-6通路治疗的新方向。随着基础研究与临床研究的持续推进，我们有望实现从姑息支持向机制干预的转变，为受此折磨的患者带来新的希望。

来源：Napoleon MA, et al. Activation and targetability of TYMP-IL-6-TF signaling in the skin microenvironment in uremic calciphylaxis. Sci Transl Med 2025; 17:eadn5772. doi: 10.1126/scitranslmed.adn5772