研究背景
传统肾损伤标志物的局限性
全球成人CKD患病率约10%，2型糖尿病患者患病比例升至30%~40%，持续肾功能衰退最终进展为透析或肾移植，带来沉重医疗负担。目前临床依靠估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）评估肾脏损伤，但二者仅反映肾小球滤过与屏障破坏，无法评价肾小管上皮修复潜能，而肾小管纤维化是CKD进展核心驱动环节。
EGF主要产生于髓袢升支粗段与远曲小管，通过调控上皮增殖维持肾小管完整；肾小管受损时EGF合成分泌显著减少，uEGF/Cr下降标志修复能力耗竭。既往小样本糖尿病肾病研究发现SGLT2i可提升肾脏EGF表达，但研究人群局限、缺乏多队列外部验证。
该研究整合卡格列净CANVAS、CREDENCE及达格列净DAPA-CKD三大临床试验，覆盖伴/不伴糖尿病、不同eGFR与蛋白尿分层的广泛CKD人群，系统阐明uEGF/Cr的预后价值及SGLT2i对该标志物的调控作用。
研究设计
研究共纳入8428例受试者，其中CANVAS+CREDENCE糖尿病队列5978例，DAPA-CKD混合CKD队列2450例，随访周期2.4~6.1年。统一检测基线、治疗1年尿液uEGF，计算标准化uEGF/Cr比值；肾脏复合终点定义为持续性eGFR下降≥40%、终末期肾病或肾脏相关死亡。
采用多变量Cox模型校正年龄、血压、糖化血红蛋白、基线eGFR、UACR等混杂因素，同时分析SGLT2i对uEGF/Cr的纵向影响，并以DAPA-CKD完成结果外部重复验证。
研究结果
（一）基线uEGF/Cr可独立预测CKD进展风险
基线uEGF/Cr水平与肾脏损伤程度高度匹配：eGFR越低、蛋白尿越高的人群，uEGF/Cr几何均值显著降低。多变量校正后，uEGF/Cr水平每升高2倍，肾脏复合终点风险下降13%（HR 0.87，95%CI：0.80~0.94）；处于uEGF/Cr最高四分位的患者，肾脏不良事件风险较最低四分位降低43%（HR 0.57; 95%CI：0.38~0.85，图1）。
图1. 基线uEGF/Cr与肾脏复合终点风险相关性森林图
分层分析显示，在所有UACR亚组中，较高的uEGF/Cr三分位数均与较低的肾脏不良结局风险持续相关（图2）。年度eGFR下降斜率同样与基线uEGF/Cr负相关，低uEGF/Cr人群肾功能衰退速度显著更快（图3）。
图2. 在UACR不同亚组中，基线uEGF/Cr与肾脏不良预后的关联
图3. 基线uEGF/Cr与年均eGFR下降斜率之间的关联
（二）SGLT2i延缓uEGF/Cr进行性降低
安慰剂组随访1年uEGF/Cr呈明显下降趋势，卡格列净可将该降幅减少6.7%，达格列净保护效应达9.5%，且保护作用不受基线肾功能、蛋白尿、血糖水平干扰。CREDENCE 3年长期随访数据显示，药物对uEGF/Cr的维持效应可持续至3年，证实SGLT2i可长期保护肾小管分泌功能，保留修复储备。药物肾脏保护绝对获益在基线uEGF/Cr最低高风险人群中最为突出。
（三）治疗1年uEGF/Cr动态变化具备增量预测价值
随访首年uEGF/Cr升高是远期肾脏保护强预测因子。CANVAS-CREDENCE研究中，校正基线肾功能、白蛋白变化等全部指标后，uEGF/Cr水平每升高2倍，后续肾脏复合终点事件风险下降25%（HR 0.75，95%CI：0.69~0.81）；在覆盖广泛CKD人群的DAPA-CKD研究中亦观察到类似结果（图4）。在重度蛋白尿（UACR＞300 mg/g）人群中，该预测效应更强，且与UACR变化相互独立：即便蛋白尿无改善，只要uEGF/Cr上升，患者肾脏不良事件风险仍显著降低，填补了传统白蛋白标志物的评估盲区。
图4. 治疗1年后uEGF/Cr变化与肾脏不良预后的关联
当将uEGF/Cr与UACR值的1年变化量共同分析时，uEGF/Cr升高与肾脏风险降低之间的关联在UACR变化所有三分位区间内均持续存在，表明这两种生物标志物均对风险分层具有独立贡献作用（图5）。
图5. 在不同UACR亚组中，治疗1年后uEGF/Cr变化与肾脏不良预后的关联
机制与临床转化价值
1.病理机制解读
低uEGF/Cr代表肾小管上皮再生能力耗竭，损伤后无法完成修复，持续诱导间质纤维化；SGLT2i通过调控肾小管代谢通路、抑制mTOR信号、减轻氧化应激，促进远端肾小管EGF合成释放，维持上皮完整性，阻断纤维化级联反应。不同于TNFR、KIM-1等炎症标志物，uEGF/Cr直接反映修复潜力，可特异性体现肾小管健康状态。
2.临床应用启示
第一，完善CKD分层体系。现有分层仅依靠eGFR、蛋白尿，加入uEGF/Cr可精准识别肾小球损伤轻但肾小管储备差的高风险患者，实现个体化风险评估。第二，动态监测SGLT2i疗效。1年uEGF/Cr升高可早期预判长期肾脏获益，为疗效判定提供早期客观指标。第三，拓展适用人群。该标志物不局限糖尿病肾病，非糖尿病重度蛋白尿CKD同样适用，拓宽肾小管生物标志物临床使用范围。
研究局限与总结
本研究为临床试验事后分析，无法直接证实因果关系，且检测方法仅限科研实验室使用，常规临床推广仍需标准化检测试剂盒；同时不同SGLT2i药物对uEGF/Cr的调控幅度存在小幅差异，仍需前瞻性真实世界研究验证检测阈值。
综上，uEGF/Cr是覆盖全分期、全病因CKD的稳定肾小管预后标志物，基线水平反映基础修复储备，治疗早期动态变化可独立预判远期肾脏结局。SGLT2i通过延缓uEGF/Cr衰减实现肾小管保护，为其肾脏保护机制提供全新分子证据。未来可将uEGF/Cr纳入CKD综合风险模型，用于筛选高风险人群、动态监测钠糖共转运抑制剂治疗应答，推动CKD个体化防治迈入肾小管靶向评估新阶段。
参考文献Moedt E, et al.J Am Soc Nephrol. 2026 Apr 2. doi: 10.1681/ASN.0000001086. Online ahead of print.
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（来源：《肾医线》编辑部）
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