脂蛋白肾小球病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）是由载脂蛋白APOE基因突变而导致异常脂蛋白在肾小球内积聚引起的一种罕见病，也称为ApoE相关脂蛋白肾病。其主要临床表现包括血尿、蛋白尿、水肿、高脂血症以及血载脂蛋白E（APOE）水平的升高，可进展为终末期肾病。

一、临床表现

LPG主要累及肾脏，以肾小球受累为主。患者的临床表现常不特异[1,2]。

1.肾脏表现

几乎所有患者均存在不同程度的蛋白尿，通常为中、大量蛋白尿，甚至肾病综合征；部分患者可表现为轻微蛋白尿；可伴有镜下血尿，轻到中度高血压。据报道，若不进行妥善的治疗，约有一半的LPG患者可以发展为终末期肾病，发生时间长短不一，1~27年均有报道。

2.高脂血症

LPG引起的血脂异常有其特点，通常伴随着甘油三酯的升高，而胆固醇的升高主要体现在极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL）升高。其中，甘油三酯水平较高者可达到6 mmol/L以上。LPG的这一临床特征与APOE基因引起的另一种疾病，家族型Ⅲ型高脂血症（HLP）相似。Ⅲ型HLP是研究者在1967年发现的一种疾病。这是由APOE基因的APOE2亚型的纯合突变引起的，这种基因改变导致APOE2与LDL受体之间的结合力减弱。虽然LPG和Ⅲ型HLP都是由APOE 基因异常引起的疾病，它们在脂质障碍方面也有相似之处，但临床特征区别明显。Ⅲ型HLP的临床表现主要有两种：动脉粥样硬化性心血管疾病和黄瘤病，但这些在LPG患者中很少见。

3.肾外合并症

目前只有少数LPG合并其他疾病或临床异常的病例报告，包括脾大、地中海贫血、银屑病、腹主动脉瘤、胸腔积液、I型神经纤维瘤病等。然而，由于这些只是个案报告，没有证据表明LPG与这些疾病之间有直接联系或是两种疾病的单纯重叠。LPG唯一已知的肾外表现是心脏血管内类似于脂蛋白的血栓形成，但这种现象十分罕见。

二、辅助检查[2,3]

1．一般的肾脏相关检查

可以通过尿常规对疑似LPG的患者进行初筛，可以发现患者蛋白尿和镜下血尿，必要时应进行24h尿蛋白定量分析，结合患者血浆白蛋白水平判断其是否为肾病综合征。除此之外，对患者肾功能的监测也是必要的，包括肌酐、尿素氮等指标，这有助于对患者病情的长期管理。

2．血脂水平

血脂水平异常对于肾脏病患者而言并不罕见，而LPG患者血脂水平异常的特殊之处在于以VLDL与IDL升高为主，这类似于Ⅲ型HLP的表现。

3．血APOE水平

LPG最典型的实验室指标之一是血APOE水平升高。既往有研究报道 LPG患者血浆APOE平均浓度为17.1 mg/dl（3.9~71.0 mg/dl），约为正常人血浆高水平的两倍。虽然这项检查对于肾脏病患者是并非常规进行的，但其对区分LPG与其他肾脏疾病十分重要。

4．影像学检查

肾脏超声有时可有阳性发现，包括肾实质回声增强以及肾包膜增厚。若疾病进展到后期，可有肾脏体积减小的表现，但这些结果都不是特异的。关于CT与MRI的报道较少。

5．基因检测

绝大多数的LPG患者都会出现APOE基因的突变，因此基因测序也是目前诊断LPG的标准方法之一。常见的突变包括APOE-Sendai、APOE-Kyoto、APOE-Tokyo等。应注意，到目前为止，仍不断有关于LPG的新突变被发现，因此对于LPG患者，基因检测可能会报告一些意义未明的变异，这需要医生结合患者临床表现与病理检查做出诊断。

对于同一患者，传统限制性内切片段长度多态性鉴定（RFLP）分析检测的APOE基因型结果与等电聚焦聚丙烯酰胺凝胶电泳（IEF）检测的APOE表型结果往往是不同的。推测APOE基因的突变导致了蛋白质氨基酸序列的改变，这改变了蛋白质的电荷特性，进而影响了蛋白质在电泳中的移动速度。采用 IEF检测APOE表型，E2杂合度（E2/3或E2/4）多见。然而，在某些情况下，IEF的蛋白带在E1或E2和E3之间被识别。而RFLP检测出的APOE基因型为E3/3或E3/4，与APOE表型不一致。

6．病理检查

由于LPG在临床表现方面与其他肾脏疾病区分不大，且其特征性的实验室检查项目（如血APOE水平）并不是临床常规开展的，因此肾脏病理检查仍是目前最可靠且通用的检查方法。

（1）光镜：早期改变局限在肾小球，毛细血管袢全球或节段受累，典型表现为毛细血管管腔高度扩张，扩张的管腔内充填染色浅淡的网状物质。常可见系膜溶解和轻到中度系膜增生，部分可表现为系膜基质向肾小球基底膜内插入，形成双轨征。与其他类型的脂质肾病不同，泡沫细胞在肾小球和肾间质中均较少见。肾间质无特异性改变，肾血管病变不明显。随疾病的进展可有局灶或全肾小球的肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化。苏丹川或油红O染色可见到毛细血管腔内有脂滴存在。

（2）免疫病理学检查：虽然部分患者的免疫荧光结果为阴性，但脂蛋白、免疫球蛋白和补体的沉积并不少见，而且并不局限于肾小球毛细血管腔。最常见的沉积是APOE和APOB。免疫球蛋白和补体可在许多病例中可见，大多数报道都是IgM和IgA。补体主要为C3，但也有零星C1q沉积报告。

（3）电镜：在电镜下，脂蛋白血栓形成的特征是指纹状同心片层结构，有时也称为砂石结构。其他常见表现为，肾小球毛细血管扩张，充满蛋白物质，覆盖脂质空泡；片状空泡大小不一，由高电子密度带分隔；内皮细胞和足细胞溶酶体增多，细胞质和溶酶体中可见脂空泡。足细胞结构保存良好，但微纱毛脱落。

三、诊断

目前对于LPG，一般是结合患者临床表现、辅助检查、肾脏病理检查及基因检测而做出的综合诊断。有学者提出了LPG最具有代表性的几条临床特点，以此来作为诊断的依据，具体如下[4]：

（1）不同程度的蛋白尿。

（2）Ⅲ型高脂蛋白血症，伴较高水平VLDL和IDL以及APOE浓度升高。这通常与免疫电泳法确定的APOE杂合表型（E2/3或E2/4）相关，但有时也与罕见表型（如E1/3）或其他表型相关。

（3）肾活检样本的光镜检查显示，肾小球毛细血管腔扩张并含淡染物质；而电镜检查发现，肾小球的毛细血管腔中有结石状或砂状颗粒。

尽管DNA检测并非诊断所必需，但应尽可能对APOE进行DNA序列分析以确定诊断。

值得强调的是，由于人们对 LPG了解仍有限，因此上述标准也仅作为一种参考，并非所有临床案例均符合上述标准。

四、治疗

由于脂蛋白肾病是由APOE基因突变引起的，预后不好，通常发展为终末期肾病。目前关于该病的治疗无特异方法，肾上腺糖皮质激素、细胞毒药物及抗凝药物均无明显疗效。低密度脂蛋白去除疗法（LDL aphresis）和免疫吸附（immunoadsorption）可降低蛋白尿和脂蛋白的沉积，但是停止治疗后蛋白尿复发，对患者的远期预后的影响尚不清楚。降脂治疗可缓解高脂血症和蛋白尿，并保持肾功能稳定。

1．贝特类

通常是非诺贝特和苯扎贝特。这些药物通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和激活脂蛋白脂肪酶（LPL），显著降低血浆VLDL水平，从而降低甘油三酯（TG）和LDL。它也能在一定程度上提高高密度脂蛋白（HDL）水平。目前，已有大样本的临床治疗研究可以证实贝特类的疗效。在这些病例中，贝特类可降低血脂、减轻临床症状，并延缓进展（包括肾脏组织学缓解）[5]。

2．他汀类药物

他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂，可增加肝细胞膜LDL受体的表达。此外，他汀类药物还有多种作用，如降低TG、改善内皮功能、抗氧化等。在临床应用过程中，他汀类药物可以降低患者血脂水平，但对于改善尿蛋白水平和肾功能，不同的病例显示不同的效果。而且报道的他汀类药物有效的病例大部分是与其他药物联合使用的，因此尚不能确定是他汀类药物本身的作用还是其他药物的作用[6]。

3．普罗布考

普罗布考是一种抗氧化剂，它可以减轻突变蛋白氧化应激引起的肾小球损伤。此外，它还可降低TC和LDL水平，被广泛用于治疗高胆固醇血症。后来，不同的LPG病例报道证实了普罗布考的疗效，但其临床应用并不广泛[7,8]。

4．血浆吸附治疗

2009年，医生们首次用肝素诱导体外脂蛋白沉淀（HELP）系统治疗了一位患有脂蛋白肾病的患者，该系统的基本原理是在体外将血浆pH酸化至5左右，然后用肝素与LDL-胆固醇、脂蛋白a[LP（a）]、纤维蛋白原、甘油三酯形成聚合物并析出。另一项涉及13名患者的试点研究证明了另一种有用的方法：蛋白质A免疫吸附剂。该技术先前已被证明可降低各种肾病患者的蛋白尿水平，包括糖尿病肾病、IgA肾病和淀粉样变性。13例脂蛋白肾病患者在治疗后肾脏症状完全缓解，肾脏病理也得到改善，包括脂蛋白血栓丢失和免疫复合物沉积减少。一般来说，吸附疗法的优点是效果快，但操作复杂、效果不持久[9,10]。

5．肾脏移植

起初，对于因LPG而进展至终末期肾病的患者，医生们积极进行了肾移植治疗，但绝大多数患者表现出术后的复发。由于本病的病因不在肾脏本身，故患者体内的脂蛋白还会在新移植的肾脏内沉积造成损害。现在对于LPG患者很少进行肾移植[11]。

参考文献：

[1] Tsimihodimos V, Elisaf M. Lipoprotein glomerulopathy. Curr Opin Lipidol. 2011;22(4):262-269.

[2] Chen Y. Lipoprotein glomerulopathy in China. Clin Exp Nephrol. 2014;18(2):218-219.

[3] Li MS, Li Y, Liu Y, Zhou XJ, Zhang H. An Updated Review and Meta Analysis of Lipoprotein Glomerulopathy. Front Med (Lausanne). 2022;9:905007.

[4] Saito T, Matsunaga A, Oikawa S. Impact of lipoprotein glomerulopathy on the relationship between lipids and renal diseases. Am J Kidney Dis. 2006;47(2):199-211.

[5] Hu Z, Huang S, Wu Y, et al. Hereditary features, treatment, and prognosis of the lipoprotein glomerulopathy in patients with the APOE Kyoto mutation. Kidney Int. 2014;85(2):416-424.

[6] Liao MT, Tsai IJ, Cheng HT, et al. A rare cause of childhood-onset nephrotic syndrome: lipoprotein glomerulopathy. Clin Nephrol. 2012;78(3):237-240.

[7] Usui R, Takahashi M, Nitta K, Koike M. Five-year follow-up of a case of lipoprotein glomerulopathy with APOE Kyoto mutation. CEN Case Rep. 2016;5(2):148-153.

[8] Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Did we abandon probucol too soon?. Curr Opin Lipidol. 2015;26(4):304-316.

[9] Russi G, Furci L, Leonelli M, et al. Lipoprotein glomerulopathy treated with LDL-apheresis (Heparin-induced Extracorporeal Lipoprotein Precipitation system): a case report. J Med Case Rep. 2009;3:9311. Published 2009 Dec 2.

[10] Esnault VL, Besnier D, Testa A, et al. Effect of protein A immunoadsorption in nephrotic syndrome of various etiologies. J Am Soc Nephrol. 1999;10(9):2014-2017.

[11] Mourad G, Cristol JP, Turc-Baron C, Djamali A. Lipoprotein glomerulopathy: a new apolipoprotein-E-related disease that recurs after renal transplantation. Transplant Proc. 1997;29(5):2376.

“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！

（来源：《肾医线》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。