一、诊疗过程

1.反复皮疹伴肾功能异常 糖皮质激素治疗后再次复发

患者为51岁女性，于2023年9月入院，主诉间歇性皮疹及血清肌酐（Scr）和球蛋白水平升高3年。3年前，患者双下肢出现暗红色皮疹，无瘙痒、腹痛、血便或关节痛，皮疹在3～4天内自行消退，但频繁复发。实验室检查显示血清免疫球蛋白G水平为92.9 g/L，IgG4水平为38 400 mg/L，尿蛋白阳性，Scr水平为202 μmol/L，诊断为IgG4-RD。患者接受甲泼尼龙24 mg/d治疗，皮疹消退，Scr降至96 μmol/L，但IgG4水平仍升高。甲泼尼龙在2年内逐渐减量。2023年8月初，患者Scr为187.5 μmol/L，尿蛋白定量为0.31 g/24 h。两周后，患者四肢出现大片红色皮疹伴瘙痒、刺激性咳嗽和胸闷，每日发作3～4次。支气管舒张试验阳性，提示混合性肺通气功能障碍（图1A）。计算机断层扫描（CT）显示双肺肺炎，双侧肺门区、锁骨上窝、腋窝及纵隔多发淋巴结肿大（图2A-C）。至8月底，患者Scr升至291 μmol/L，遂至作者科室就诊。进一步检查（表1）显示血清IgG4水平为5500 mg/L（参考范围：36～2090 mg/L），肾脏超声显示左/右肾直径分别为142/136 mm。

图1. 患者肺功能曲线。

(A：入院时：第1秒用力呼气容积（FEV1）改善值0.26 L，改善率17.51%；吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积/用力肺活量比值为58.25%。支气管舒张试验阳性，提示混合性通气功能障碍。B：随访15个月时：FEV1改善值0.23 L，改善率18.38%；吸入支气管舒张剂后，FEV1/用力肺活量比值为52.02%。支气管舒张试验仍为阳性，提示阻塞性通气功能障碍。)

图2. 患者CT检查结果

入院时：（A）双侧肺门区、（B）锁骨上及腋窝区域、（C）纵隔可见多发肿大淋巴结。

随访15个月后：（a）肺门淋巴结与（c）纵隔淋巴结显著缩小，而（b）其余部位淋巴结已消退。

表1. 患者入院期间及为期15个月随访期间的实验室检查结果

2. 肾活检明确IgG4相关性肾小管间质性肾炎

行肾活检：

免疫荧光显示，系膜区可见弥漫分布的颗粒状IgG4沉积（图3A），肾小管基底膜亦可见IgG4沉积（图3B）。

光镜下，50%的肾小球呈球性硬化；80%的肾组织存在重度慢性肾小管间质改变，另有10%的组织表现为轻度急性改变。肾间质可见席纹状纤维化和广泛炎症细胞浸润，浸润细胞以单个核细胞为主，同时可见少量浆细胞、中性粒细胞及散在嗜酸性粒细胞；部分相邻区域可见中性粒细胞性肾小管炎（图3C）。

免疫组织化学检查显示，肾间质内每高倍视野可见24个IgG4阳性细胞（图3D）。

综合临床与病理结果，确诊为IgG4-TIN，IgG4-RD应答指数评分为8.5。

图3. 患者肾脏病理表现

3. 奥妥珠单抗诱导联合维持，肾脏及全身炎症指标明显改善

患者接受奥妥珠单抗（第1天和第14天各1000 mg）及口服泼尼松30 mg/d治疗，泼尼松每月减量5 mg至维持剂量5 mg/d。皮疹消退，咳嗽改善，肾功能恢复正常，尿蛋白及血清IgG4水平恢复正常。2024年6月，复查CD19+ B细胞为2/μL，追加奥妥珠单抗1000 mg。

4. 15个月随访，多数病变缓解但肺功能异常仍然存在

随访15个月，患者无皮疹，肾功能稳定，尿蛋白及血清IgG4水平持续正常。咳嗽每周发作1～2次，偶有胸闷。支气管舒张试验阳性，提示阻塞性肺通气功能障碍（图1B）。CT显示肺门及纵隔淋巴结数量显著减少，其他部位淋巴结吸收（图2a-c）。IgG4-RD应答指数稳定在2分。

二、讨论

1. IgG4-RD的治疗现状

IgG4-RD的管理强调个体化治疗，旨在减轻局部炎症、维持疾病缓解、保护器官功能并减少治疗相关不良反应。目前，GCs是治疗IgG4-RD的一线药物，适用于诱导缓解和维持治疗阶段。GCs治疗对大多数患者起效迅速，有效率超过90%，但缓解率仅为65.9%，且维持治疗期间复发较频繁，最佳GCs疗程尚未确定。基线嗜酸性粒细胞计数高、免疫球蛋白E和IgG4水平升高、多器官受累、IgG4-RD应答指数评分高、过敏史以及随访时GCs维持剂量低被确定为复发危险因素。

多项研究表明，GCs联合其他免疫抑制剂的IgG4-RD患者复发率低于单用GCs者。具体而言，吗替麦考酚酯、来氟米特或环磷酰胺联合GCs的一年累积复发率分别为20.59%、18.2%和12.0%，显著低于GCs单药组的38.5%～42.4%。吗替麦考酚酯、环磷酰胺和艾拉莫德联合GCs的总体缓解率分别为76.47%、88.8%和86.7%，但完全缓解率仍不理想，艾拉莫德仅为30%。

2.生物靶向治疗的应用

近年来，生物靶向治疗在IgG4-RD管理中的应用日益受到关注。RTX是一种主要用于B细胞清除的抗CD20单克隆抗体，在初发和复发性IgG4-RD患者中均显示出疗效。前瞻性研究表明，RTX诱导治疗不维持，12个月时77%的患者达到主要疗效，完全缓解率为40%。然而，一项回顾性分析显示，该方案治疗6个月后，仅30%、55%、39%和42%的患者分别实现CD19+ B细胞、浆细胞、初始B细胞和记忆B细胞的完全清除。中位随访24个月后，复发率高达70%。每6个月给予RTX维持治疗可有效预防IgG4-RD复发。对于伴有肾脏受累的严重IgG4-RD患者，强化B细胞清除治疗可显著改善肾功能，使IgG4-RD应答指数正常化，并在临床和组织学特征方面取得实质性改善。荟萃分析表明，接受RTX维持治疗的IgG4-RD患者复发率高于接受GCs联合其他免疫抑制剂治疗者。这些研究强调了B细胞在IgG4-RD中的关键作用，并确立B细胞清除治疗作为IgG4-RD长期管理的基石。

3.奥妥珠单抗的优势

对自身免疫性疾病RTX治疗后B细胞重建轨迹的分析显示，IgG4-RD的B细胞重建早于抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎和结缔组织病。IgA水平升高和同时使用GCs与B细胞重建相关。IgG4-RD可能需要具有更强B细胞清除能力的治疗。

与嵌合型Ⅰ型抗CD20单克隆抗体RTX不同，奥妥珠单抗是一种人源化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体。其Fc段的糖基化增加了对免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。体外研究显示，奥妥珠单抗诱导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性是RTX的35～100倍。

临床前研究表明，奥妥珠单抗还可诱导有效的直接细胞死亡和补体依赖性细胞毒作用。在慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和膜性肾病中，奥妥珠单抗显示出优于RTX的疗效，尤其是在老年和耐药患者中。既往研究表明，在IgG4-RD相关膜性肾病、腹膜后纤维化、主动脉炎、胰腺炎和眼部病变患者中，奥妥珠单抗在RTX过敏后能快速降低炎症和血清IgG4水平，避免过度使用GCs并降低潜在不良事件风险。然而，这些患者仅接受了诱导治疗，随访时间相对较短。部分患者在奥妥珠单抗治疗1年后血清IgG4水平开始显著升高，缺乏长期结局数据。

4.本病例的启示

本例患者在奥妥珠单抗诱导治疗后9个月才出现B细胞重建趋势，显著晚于既往研究中RTX报道的4～6个月。奥妥珠单抗维持治疗延长了B细胞清除时间，并维持了IgG4-RD的持续缓解状态。重要的是，少数残留淋巴结和肺部病变提示，IgG4-RD患者的急性炎症病变可通过强化B细胞清除治疗得到控制，但纤维化病变可能仍难以逆转。据作者报道，该病例是文献中首例接受奥妥珠单抗完整诱导和维持方案治疗的IgG4-RD患者，随访时间最长，为后续临床试验设计提供了基础和参考。

综上所述，该病例表明，奥妥珠单抗诱导和维持方案治疗IgG4-TIN患者可维持长期B细胞清除，快速持续降低炎症和血清IgG4水平，并逆转部分受累器官的功能损害。

来源：Kidney Med. 2025 Oct 23;8(1):101156. doi: 10.1016/j.xkme.2025.101156.

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（来源：《肾医线》编辑部）