一、高磷血症管理仍面临现实挑战

高磷血症是维持性血液透析（MHD）患者最常见的并发症之一，不仅促进钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进的发生，还是诱发CKD患者心脏瓣膜、血管和软组织发生转移性钙化的关键启动因素，以及CKD进展、心血管发病率和死亡率的独立危险因素。

目前，高磷血症的管理策略包括限制膳食磷摄入、充分透析以及合理使用磷结合剂。目前可用的口服磷结合剂包括钙基结合剂（如醋酸钙、碳酸钙）和非钙基结合剂（如司维拉姆、碳酸镧）。钙基磷结合可能增加高钙血症和血管钙化风险，而非钙基结合剂则常伴有胃肠道不良反应。因此，临床对安全有效的磷结合剂仍存在显著未满足的需求。

枸橼酸铁是一种铁基口服磷结合剂，进入胃肠道后，可与食物中的磷结合形成不溶性磷酸铁，经粪便排出，从而减少肠道磷吸收。此外，枸橼酸铁还具有补铁的额外获益。枸橼酸铁片剂已在美国和日本获批用于透析CKD患者的高磷血症治疗及非透析CKD患者的缺铁性贫血治疗。本研究旨在评估枸橼酸铁片剂在中国MHD高磷血症CKD患者中的疗效和安全性。

二、28家医院参与，比较枸橼酸铁与司维拉姆

这是一项多中心、随机、开放标签、阳性药对照、非劣效Ⅲ期临床试验，于2019年5月至2022年9月在中国28家医院开展。

研究纳入18～75岁、接受MHD的高磷血症患者。患者在入组前3个月内每周至少透析3次，且CKD-MBD相关药物治疗方案稳定超过1个月且剂量不变；经过2周磷结合剂洗脱后，血清磷水平为1.97～3.23 mmol/L。

符合条件的239例患者按1∶1随机接受枸橼酸铁或碳酸司维拉姆片剂（阳性对照）治疗12周（餐后口服，每日3次）。其中，枸橼酸铁组119例和司维拉姆组120例。

研究主要疗效终点为治疗12周时血清磷水平较基线的变化，预设非劣效界值为0.32 mmol/L。次要终点包括：第2、4、6、8周血清磷水平较基线的变化；第4、6、8、12周达到目标血清磷水平（定义为血清磷≤1.78 mmol/L且≥1.13 mmol/L）的受试者比例；第4、8、12周校正血清钙水平较基线的变化；第4、8、12周iPTH水平较基线的变化。安全性评价包括不良事件以及血清铁、血清铁蛋白、TSAT和血红蛋白等指标。

三、主要结果：枸橼酸铁降磷疗效不劣于司维拉姆

1.基线特征

最终，235例纳入全分析集（FAS）（枸橼酸铁组116例，司维拉姆组119例），202例纳入符合方案集（PPS）。两组患者的人口学特征以及血清磷水平、校正血钙、全段甲状旁腺激素（iPTH）、铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）和血红蛋白等基线指标总体均衡。

2. 血清磷水平：枸橼酸铁降磷疗效不劣于司维拉姆

在FAS中，枸橼酸铁组血清磷水平从基线至第12周的变化为-0.70±0.50 mmol/L，碳酸司维拉姆组为-0.61±0.59 mmol/L（最小二乘均值差：-0.09 mmol/L；95% CI：-0.24～0.05 mmol/L）（表1）。在PPS中，枸橼酸铁组变化为-0.77±0.48 mmol/L，碳酸司维拉姆组为-0.62±0.59 mmol/L（最小二乘均值差：-0.15 mmol/L；95% CI：-0.29～0.00 mmol/L）。在FAS和PPS中，差异的95%CI上限均未超过非劣效界值0.32 mmol/L。

表1. 实验室检查指标变化（均值±SD，FAS）

在第2、4、6、8周，两组血清磷水平均较基线显著降低（P<0.0001）。枸橼酸铁组血清磷水平在第2周即显著下降（2.08±0.54 mmol/L对比基线2.42±0.42 mmol/L，P<0.001），至第6周进一步降至1.76±0.40 mmol/L，第12周为1.71±0.49 mmol/L（图1A）。

图1. 血清磷水平变化（图A：血清磷酸盐随时间的变化趋势（均值±SD，FAS）；图B：血清磷水平为1.13~1.78 mmol/L的患者百分比（FAS）；图C：血清磷水平≤1.45 mmol/L的患者百分比（FAS）

两组在达到目标血清磷水平（1.13～1.78 mmol/L）的患者比例方面（第12周时：49.09% vs. 48.28%，P=0.902）（图1B）、在血清磷≤1.45 mmol/L的患者比例方面（第12周时：29.09% vs. 25.00%，P=0.489）（图1C），以及两组间血清磷AUC0-12均未见显著差异。

3. 血清钙和iPTH

枸橼酸铁组校正血清钙从基线至治疗结束的变化为0.11±0.24 mmol/L，碳酸司维拉姆组为0.02±0.28 mmol/L，组间差异有统计学意义（P=0.026）（表1）。枸橼酸铁组iPTH水平在第4、8、12周均较基线显著下降（P值分别为0.001、0.001和0.002），但第12周时两组间iPTH变化的差异无统计学意义（P=0.067）。

4. 安全性

共235例接受治疗的受试者纳入安全性分析集。枸橼酸铁组90/116例（77.59%）和碳酸司维拉姆组92/119例（77.31%）至少发生1次治疗期间出现的不良事件（TEAE），大多数事件为轻度。

按系统器官分类（SOC），胃肠道疾病是最常见的不良事件。常见治疗相关TEAE（发生率≥5%）见表2。

表2. 治疗期间的TEAE

5. 铁代谢参数和血红蛋白

在第4、8、12周，枸橼酸铁组血清铁、铁蛋白、TSAT和血红蛋白水平均较基线显著升高，而碳酸司维拉姆组未见显著变化（表3）。枸橼酸铁组中，4例（3.45%）患者出现血清铁水平异常，4例（3.45%）出现TSAT水平异常，2例（1.72%）出现血清铁蛋白水平异常。

表3. 铁代谢参数及血红蛋白变化（均值±SD，安全性分析集）

四、如何看待这项研究的证据边界？

本研究为枸橼酸铁在中国血液透析患者中的应用提供了较高质量的本土Ⅲ期证据：

两组间血清磷相对基线变化及血清磷AUC0-12均无统计学显著差异，证实枸橼酸铁片剂降磷效果非劣效于碳酸司维拉姆片剂。

两组校正血清钙和iPTH较基线的变化亦相似，与既往日本患者研究结果一致。

控制高磷血症已成为CKD血液透析患者管理的关键环节。2011年KDOQI指南建议将血清磷水平维持在1.13～1.78 mmol/L，本研究中，两组在第6、8、12周均有近50%的患者达到目标血清磷水平（图1），与既往日本患者研究结果一致。

2017年KDIGO指南和2019年中国指南等现行临床实践指南均建议将磷水平降至正常范围（0.87～1.45 mmol/L）。本研究中，第12周血清磷低于1.45 mmol/L的比例两组间无显著差异，这与覆盖中国21个省份（51039例血液透析患者）的问卷调查及四川省（7053例血液透析患者）的真实世界调查结果一致。

本研究中，枸橼酸铁组Hb水平从基线至治疗结束的升高幅度显著优于司维拉姆组。

枸橼酸铁片剂在血液透析患者中显示出良好的安全性特征。胃肠道疾病（如腹泻、便秘、恶心、呕吐和粪便变色）为最常见不良事件，但多为轻度，临床实践中可通过患者教育、逐步剂量递增和对症处理来减轻这些影响。本研究也未观察到因铁过载导致的TEAE或肝功能指标变化；但鉴于有长期观察性研究发现铁代谢相关指标在枸橼酸铁治疗开始后逐渐升高，因此建议长期使用时定期监测铁蛋白和TSAT水平，若水平接近安全上限则考虑减量。

本研究解读结果时仍需注意以下问题：

研究采用开放标签设计，可能引入潜在偏倚。但通过采用客观的实验室终点和设盲评估者的集中评估，已尽可能降低了该风险。

研究治疗时间仅为12周，能够评价短期降磷效果。未来需要进一步的长期研究来确认枸橼酸铁的持续疗效和安全性，并特别关注铁代谢和心血管结局。

研究允许在临床需要时使用静脉铁剂，但正文未充分报告两组静脉铁剂和其他贫血治疗的具体变化。因此，枸橼酸铁组血红蛋白升高是否完全来自药物本身，仍需更多研究加以确认。

本研究报告未发现新的安全性信号，但仍需要更大样本、长期随访及独立研究进一步验证其获益与风险。

这项中国多中心Ⅲ期研究显示，枸橼酸铁片能有效降低规律接受血液透析的CKD患者的血清磷水平，且具有良好的耐受性和安全性特征。枸橼酸铁片的降磷效果非劣效于碳酸司维拉姆片，同时可改善血清铁、铁蛋白、TSAT及血红蛋白等指标，显示出潜在的铁代谢获益。大多数临床不良事件和实验室异常均为轻度，患者耐受性良好。

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（来源：《肾医线》编辑部）