正方观点：

正方观点：nsMRAs在CKD中的优势

Rajiv Agarwal

1.甾体类和非甾体类MRAs的药理学差异

甾体类和非甾体类MRAs虽作用于同一受体，但药理特性并不等同。螺内酯和依普利酮为平面甾体分子，在转录共因子募集方面表现为部分激动剂；而非奈利酮则是一种大体积的非甾体化合物，可作为被动——甚至反向——拮抗剂，即使在醛固酮缺乏时也能抑制促炎和促纤维化基因表达。由此产生两种药物的三个重要药理学差异：

组织分布

组织分布

在啮齿动物模型中，螺内酯和依普利酮优先在肾脏蓄积，肾心比约为6:1，转化为对肾脏钠钾处理的显著影响。

非奈利酮则实现约1:1的均衡分布，在提供心肾保护的同时，不带来过高的高钾血症风险。

药代动力学与可逆性

药代动力学与可逆性

非奈利酮血浆半衰期仅2~3小时，且无具有生物活性的代谢产物，因此短暂停药即可使升高的血钾迅速逆转。

螺内酯是前体药物，其活性代谢产物（尤其是坎利酮）在CKD中蓄积。在AMBER试验中，即使在末次给药两周后，仍有四分之三的患者可检测到尿中代谢产物，且大部分降压效应在停药后仍持续存在。在CKD患者中，血钾管理对时间窗口要求严苛，上述差异具有重要临床意义。

受体选择性

受体选择性

螺内酯可结合雄激素和孕激素受体，导致剂量依赖的男性乳房发育和勃起功能障碍；Cochrane荟萃分析显示其男性乳房发育风险较安慰剂高出5倍以上。

非奈利酮具有高度MR选择性，在FIDELIO和FIGARO项目中，男性乳房发育发生率仅为0.1%，与安慰剂相同。此外，非奈利酮不透过血脑屏障，且在体外可拮抗S810L功能获得性突变MR，这些特征在特定临床情境中可能具有潜在价值。

2.药理学差异转化为心血管结局获益

FIDELIO-DKD试验（纳入5734例以3~4期CKD合并大量白蛋白尿为主的2型糖尿病患者）：在最大耐受剂量RAS抑制剂基础上，非奈利酮使主要肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR持续下降≥40%或肾性死亡）风险降低18%，次要心血管复合终点风险降低14%。

FIGARO-DKD试验（纳入7437例更早期CKD患者）：非奈利酮使心血管复合终点风险降低13%（主要驱动为心衰住院风险降低29%），并使以eGFR下降≥57%为判断标准的肾脏复合终点风险降低23%。

FIDELITY患者层面汇总分析（n=13 026）：证实非奈利酮在CKD全谱系中一致提供心血管和肾脏获益，3年需治疗例数（NNT）分别为46和60。

非奈利酮的心血管获益并不局限于糖尿病相关CKD。在FINEARTS-HF试验中，非奈利酮显著降低射血分数轻度降低或保留的心衰患者的总心衰恶化事件和心血管死亡复合终点。FINE-HEART汇总分析（涵盖FIDELIO、FIGARO及FINEARTS-HF近19 000例患者）显示，非奈利酮在合并2型糖尿病和心衰的CKD全谱系中一致减少心血管死亡风险、改善心肾复合终点。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）合并CKD的Ⅱ期试验中，非奈利酮与螺内酯对NT-proBNP和白蛋白尿的降幅相似，但非奈利酮组的血钾升高幅度更小、高钾血症发生率更低、肾功能恶化更少、收缩压下降更轻微，在保持生物标志物获益的同时改善了安全性。

相比之下，甾体类MRA尚未在专门的CKD结局试验中证实心肾获益：BARACK-D试验（1434例3b期CKD患者）中，低剂量螺内酯未能降低死亡和心血管事件复合终点（HR 1.05, 95%CI：0.81~1.37）；近三分之二参与者在6个月内因eGFR下降或高钾血症停药。在维持性透析患者中，ACHIEVE和ALCHEMIST试验均未显示螺内酯对心血管死亡、心衰住院或全因死亡率有益。

3.安全性和耐受性方面，非奈利酮同样更具优势

FIDELITY汇总分析中，非奈利酮组因高钾血症永久停药率为1.7%(vs. 安慰剂0.6%），严重高钾血症事件罕见。

而AMBER试验中，23%的螺内酯治疗患者在12周内因高钾血症停药（仅部分因联合使用patiromer而缓解）；BARACK-D中约三分之二患者因安全性原因在6个月内停用螺内酯。

非奈利酮脱靶性激素相关不良反应基本缺如（男性乳房发育0.1% vs. 安慰剂0.2%）。

基于上述证据，2024年KDIGO和ADA-KDIGO共识指南推荐，在成人2型糖尿病、CKD、持续性白蛋白尿且血钾水平尚可的患者中，在最大耐受剂量RAS阻断剂和SGLT2抑制剂基础上加用非奈利酮。CONFIDENCE试验支持非奈利酮与恩格列净同时启动：在818例2型糖尿病合并白蛋白尿CKD参与者中，联合治疗第180天UACR降低52%，显著优于任一单药，且高钾血症发生率与非奈利酮单药相当，各KDIGO风险分层中获益一致，严重高钾血症罕见。

总结

药理学特性、结局证据、安全性和指南推荐共同支持以非奈利酮为代表的非甾体类MRA作为白蛋白尿性糖尿病CKD中MR拮抗的优选方案，而传统甾体类MRA尚未在CKD特异性结局试验中展示出可比获益。

反方观点：甾体MRAs在CKD中的持久价值

Liffert Vogt

经典甾体类MRAs（通常指螺内酯和依普利酮）的价值建立在数十年的机制稳健性、临床经验和确证疗效之上。当一线和二线治疗不能充分控制中间治疗目标时，这些药物仍是心肾代谢治疗的基石。其强效降压作用和可负担性新药仍无法比拟。

从早期试验开始，螺内酯在ACEI或ARB基础上始终能带来具有临床意义的血压和白蛋白尿下降，目前对应收缩压额外降低8~15 mmHg，蛋白尿减少约30%~40%，同时改善促纤维化和炎症标志物。依普利酮在保留疗效的同时提高了选择性，抗蛋白尿作用与螺内酯相似但降压作用略弱，在对螺内酯不耐受的患者中内分泌不良事件发生率更低。

新近开发的非甾体类MRA（如非奈利酮）和醛固酮合成酶抑制剂（ASIs）在肾脏和心血管替代指标及部分硬终点上显示出有利效果。然而，这些数据验证的是MR阻断作为一种治疗策略的价值，而非否定已确立的甾体类药物。核心临床问题在于：在异质性CKD人群中，哪类MRA能提供最实用、最有效且最可推广的MR阻断实施方式。按此标准，甾体类MRAs仍具备多项优势。

1.CKD中更优的降压效果

血压控制是CKD患者肾脏和心血管风险最直接、最可调控的驱动因素。相较新型MRA，螺内酯带来更显著的血压额外降低效果，尤其在CKD 3~5期高度常见的临床表型——未控制或难治性高血压患者中。多项随机和真实世界研究显示，在优化背景治疗基础上，螺内酯通常使收缩压降低8~15 mmHg。PATHWAY-2试验确立了螺内酯为难治性高血压最有效的四线治疗。相比之下，非奈利酮在大型结局试验中仅带来约2~3 mmHg的额外降压。尽管该降幅具有统计学意义，但如此小的降幅难以完全缓解CKD中残余高血压的沉重负担。与选择性更高的MRA相比，螺内酯对血压的差异化降压效应，很可能是其能更显著降低白蛋白尿、并在真实世界中对CKD进展及心血管风险产生更为迅速临床获益的重要原因。

2. 在蛋白尿、炎症和纤维化方面已确证疗效

甾体类MRAs在RAS阻断基础上持续降低白蛋白尿/蛋白尿，降幅通常达1/3或以上，在糖尿病和非糖尿病蛋白尿性CKD中均如此。这些效应仅部分归因于降压，同时也反映了该类药物对肾脏的直接抗纤维化和抗炎作用。非奈利酮也能降低白蛋白尿，但在更广泛的非糖尿病CKD群体中，螺内酯的应答幅度和一致性似乎更具优势。此外，甾体类MRAs在多种蛋白尿型CKD和心衰综合征中均展示抗蛋白尿和抗纤维化效应（如RALES、EPHESUS和TOPCAT试验所示），支持其全身性抗重构作用。

非奈利酮最强证据仍局限于合并白蛋白尿的糖尿病CKD及部分血压基本得到控制的非糖尿病CKD人群；其在其他非糖尿病病因肾病、未控制或难治性高血压、移植受者以及晚期CKD中的普适性尚不明确。

3. 机制强度与组织分布

MRAs可全面拮抗醛固酮的有害作用，阻断介导钠转运、血管收缩、氧化应激及纤维化的基因组与非基因组信号通路。nsMRA主要针对选择性基因组拮抗进行优化，可能无法完全抑制非基因组通路。螺内酯的亲脂性（与非奈利酮的相对亲水性相比）有利于其渗透至肾脏、心血管和脑组织，实现强效且持久的MR拮抗，这反映在更优的降压和降蛋白尿效果上。其他上皮钠通道（ENaC）调节药物（如阿米洛利、氨苯蝶啶）的研究也支持组织分布和药代动力学同时决定肾脏保护效果和不良反应谱，理想的心肾保护需同时控制蛋白尿和血压。

4. 醛固酮合成酶抑制剂的地位

ASIs作用于上游通路，抑制醛固酮生成。越来越多高质量数据显示其降压效果可能与螺内酯相当，进一步强化了醛固酮在难治性和未控制高血压中的核心地位。然而，若干限制制约其当前角色：长期肾脏和心血管结局数据有限；实现醛固酮（CYP11B2）相对于皮质醇合成（CYP11B1）的选择性在药理学上具有挑战性（尽管新型ASIs如baxdrostat、lorundrostat、vicadrostat克服了部分早期局限）；其对肾上腺和肾脏的脱靶效应（包括电解质紊乱）仍有待研究确定。ASIs最终可能成为难治性高血压和CKD中的强效药物类别，但目前尚不能替代日常诊疗中可负担的甾体类MRAs。

5. 安全性、管理和可负担性

高钾血症是甾体类MRA已知的、剂量依赖性效应，也反映了有效的MR阻断。nsMRA和ASIs同样会发生高钾血症，其真实发生率有待充分认识。当代临床实践已通过常规监测、饮食指导、合理使用袢利尿剂及新型钾结合剂（patiromer和环硅酸锆钠）使该风险更易管理。在AMBER试验中，联用patiromer可使CKD合并难治性高血压患者能够持续使用螺内酯，显著减少停药。螺内酯的内分泌不良反应（如男性乳房发育、月经紊乱）在CKD适宜剂量（12.5~25 mg/日）下并不常见，且停药后可逆；依普利酮和非奈利酮因MR选择性更高，可作为出现此类不良反应患者的替代选择。

至关重要的是，螺内酯和依普利酮均为仿制药，价格低廉且全球可及，在CKD患病率和难治性高血压往往较高的资源受限地区可实现公平可及。与新型高价药物相比，这种可推广性是重要优势。

总结

当治疗决策需平衡疗效、安全性、监测需求和费用时，对于全球范围内众多的CKD患者，甾体类MRAs依然极具优势且切实可行的临床应用价值。

主持专家的观点

Juergen Floege

Carmine Zoccali

主持专家

两位辩论者均认同，盐皮质激素受体阻断是降低CKD心肾风险的既定策略。争议焦点在于如何在多样化的临床场景中最优地实施MR拮抗。

主持专家肯定了首个进入临床实践的nsMRA非奈利酮的核心优势，包括：非奈利酮通过优化的药理学设计（均衡心肾分布、短半衰期、高选择性），在保留抗纤维化疗效的同时降低了高钾血症和内分泌副作用。大型试验证实其能为2型糖尿病合并白蛋白尿的CKD患者带来明确的心肾硬终点获益，且KDIGO和ADA-KDIGO指南已将其纳入RAS抑制剂+SGLT2抑制剂基础上的多支柱方案中。与恩格列净联用可进一步强化降蛋白尿效果，且不增加高钾血症风险。

主持专家同时肯定了甾体类MRA不可替代的价值。非奈利酮的证据主要局限于血压控制良好的、伴白蛋白尿的糖尿病CKD人群，在非糖尿病CKD、晚期CKD、难治性高血压等场景中证据不足。而螺内酯在ACEI或ARB基础上对伴蛋白尿的糖尿病和非糖尿病CKD患者的降压幅度更大（8~15 mmHg）、降蛋白尿效果稳健，且为仿制药、成本低廉、全球可及，在资源受限地区和以残余高血压为主要风险的人群中仍不可替代。现代管理手段（钾结合剂、分层监测）也使高钾血症更可控。

因此，最合理的策略应是以患者为中心、因地制宜。对于有白蛋白尿的CKD且能接受定期监测的非糖尿病和2型糖尿病患者，应在RAS和SGLT2抑制基础上强烈考虑非奈利酮作为一线MR阻断。对于难治性或未控制高血压、药物可及性受限或医疗资源紧张的患者，低剂量螺内酯（不耐受时可选依普利酮）仍是高效实用选择。ASIs最终可能补充或在特定领域挑战上述药物，但确定性结局数据仍在积累中。

未来，头对头试验、更广泛的真实世界数据和机制研究将细化药物适用人群，并可能支持联合用药或序贯策略，以发挥两类MRA各自的优势。目前，非奈利酮和经典甾体类MRA应被视为互补工具，其最优使用取决于个体患者特征和当地医疗现实。

来源：Rajiv Agarwal, et al. PRO/CON debate: nonsteroidal versus steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in chronic kidney disease: progress, pragmatism, and remaining uncertainties. Clinical Kidney Journal, Volume 19, Issue 9, September 2026, sfag280, https://doi.org/10.1093/ckj/sfag280

“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！

（来源：《肾医线》编辑部）