一、病因及发病机制

（一） 病因

能产生高负荷量单克隆游离轻链（monoclonal free light chain， M-FLC）的恶性血液病都可能导致LCCN，其中绝大多数LCCN由恶性浆细胞病MM引起。恶性B细胞病如华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）及慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）虽也能引发LCCN，但所占比例较小。至于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），因其多数病例M-FLC负荷量小，故很少引发LCCN[2]。

轻链管型能阻塞并对肾小管造成毒性损伤，从而引起急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），而如下因素常能促进AKI发生：脱水，高钙血症（MM致骨质破坏时常发生），肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素及非甾体抗炎药，后者能减少肾脏有效血容量）及碘对比剂，这些因素均应尽力避免。

（二） 发病机制

正常人的淋巴系统每天能产生约500mg游离轻链，而轻链蛋白分子量小（轻链分子量为22.5kDa，而血浆中的λ轻链为二聚体，分子量为45kDa），能顺利地从肾小球滤过进入肾小管，然后被近端肾小管上皮细胞内吞入细胞质（由细胞表面megalin和cubilin组成的异二聚体内吞受体介导），在溶酶体内被降解，因此正常人尿中排出的轻链蛋白含量极微（每天仅约3~4mg）。

若循环中出现大量M-FLC，并从肾小球滤过进入肾小管导致近端肾小管上皮细胞内吞饱和时，这些M-FLC就将直接流向远端肾单位，并在流经髓袢升支厚壁段时，与此处细胞分泌的Tamm-Horsfall蛋白（又名尿调节素，uromodulin）相遇。Tamm-Horsfall蛋白是一种糖蛋白，其肽骨架（peptide backbone）上的特定部位与M-FLC分子上的互补决定区3（complementarity determining region 3，CDR3）非共价结合，进而在远端肾小管聚积形成轻链管型。此外，远端肾小管的某些微环境因素，例如肾小管液的离子成分（高氯离子浓度等）、缓慢流速及低pH等，也能促进轻链管型形成。

轻链管型对尿液的金属蛋白酶（metalloproteinase）具有抵抗作用，不易被降解清除。在肾小管中，能通过轻链毒性作用及其诱发的炎症反应，造成肾小管上皮损伤，基底膜破坏，导致管腔内容物包括Tamm-Horsfall蛋白溢出至间质；而后，再通过趋化炎症细胞，释放细胞因子及炎症介质，导致间质性肾炎及纤维化。

二、临床及实验室表现

（一） 临床表现

LCCN常发生于中、老年人（平均年龄65岁），男性多于女性。最常见的临床表现是AKI，存在前述促发因素时尤易发生，AKI常严重至需要紧急透析。基础血液病（如MM）治疗不及时或无效时，LCCN及继发的间质性肾炎和纤维化也能导致慢性肾功能不全（chronic renal insufficiency，CRI）。

除了LCCN本身表现外，临床上还常见其基础血液病表现，尤其是MM。值得注意的是，有时LCCN导致的AKI是MM的首发临床表现，因此中老年人出现原因不明的AKI时，都需要做血清及尿液单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，M-Ig）相关检验，确认是否有MM等基础血液病存在[4]。

（二） 实验室检查

1.M蛋白（monoclonal protein）相关检验：需要做血清及尿液蛋白电泳、血清及尿液免疫固定电泳和血清游离轻链测定（serum free light chain assay，sFLC），发现M-FLC的检测以sFLC最灵敏，所以必须做。在发现M蛋白（包括M-FLC）后，还需做进一步检查（如骨髓涂片、活检及流式细胞术等检查）明确基础血液病性质。

2、肾脏病相关检验：基础血液病为MM的患者，尿蛋白检验常会出现定性与定量检验结果“分离”现象，例如定性试验蛋白（+），而尿蛋白定量却达每日数克。这是因为干化学法定性试验（包括试纸条浸尿观察及尿液干化学分析仪检验）检测的蛋白是白蛋白，而尿蛋白定量检测的却是全部蛋白质包括轻链蛋白，LCCN是肾小管间质疾病，尿液排出的白蛋白很少，但其基础病MM却排出大量轻链蛋白，这就造成了定性与定量检验结果的“分离”现象。除非M-Ig（包括M-FLC）同时导致了肾小球病（如MM同时导致轻链淀粉样变肾病）才会出现以白蛋白为主的大量蛋白尿。

此外，LCCN导致肾功能损害时（包括AKI及CRI），患者的肾小球滤过率会下降，血清肌酐及尿素氮将升高。

三、肾脏病理表现

（一） 光学显微镜检查

轻链管型常有如下特点：质地浓稠，具有裂纹，管型周边出现细胞反应，包含单个核细胞及合胞体巨细胞（syncytial giant cells）。这些细胞可能是肾间质移入的单核巨噬细胞（肾小管基底膜断裂后移行进入），也可能是肾小管上皮细胞转分化形成的细胞。由于此管型由轻链蛋白及Tamm-Horsfall蛋白共同构成，因此苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色呈嗜伊红性（红色），Masson三色（Masson’s trichrome）染色呈异色性（红及蓝色混合），过碘酸希夫（periodic acid Schiff，PAS）染色呈淡染，过碘酸-六胺银（periodic acid-silver methenamine，PASM）染色呈弱嗜银性。此轻链管型常位于远端肾小管及集合管，但偶尔也能见于近端肾小管及肾小囊腔，后者被认为是管型逆向充填（retrograde filling）导致[5]。

此外，管型肾病还常伴肾间质炎症。早期炎症反应明显，可见灶状或多灶状单个核细胞浸润，后期出现间质纤维化及肾小管萎缩。

（二） 免疫荧光检查

轻链管型的轻链都具有限制性（单型轻链κ或λ）。但是需要注意，当轻链管型滞留于肾小管时间较长时，另一种轻链也可能非特异地黏附至管型上，造成免疫荧光检查双轻链着色。虽然，此时致病轻链的着色常比非特异黏附轻链的着色强，但是强度差异常不≥2+，故无法确定此管型具有轻链限制性。此时应做石蜡切片酶消化免疫荧光染色（immunofluorescence staining on enzyme-digested paraffin sections，IF-P）检查，IF-P检查可能揭开轻链限制性的真面目。

（三） 电子显微镜检查

轻链管型常显示颗粒样电子致密物。一般而言，诊断LCCN并无必要做免疫电镜，若因合并轻链近端肾小管病（light chain proximal tubulopathy，LCPT）而做免疫电镜检查时，轻链管型能清楚地呈现轻链限制性。

四、诊断与鉴别诊断

（一） 诊断

有基础恶性血液病，尤其是MM患者，出现AKI（常呈急性肾衰竭需要透析）即应考虑LCCN可能。此外，老年人出现不明原因AKI，均应做血及尿的M蛋白（包括M-FLC）相关检验，如果阳性也需考虑LCCN可能。

确诊LCCN需要进行肾活检病理检查。当光镜检查见到质地浓稠，具有裂纹，周边存在细胞反应（主要由单个核细胞及合胞体巨噬细胞构成）的管型，免疫荧光检查其具有轻链限制性时，即可诊断轻链管型。管型周围的肾间质常出现炎症及纤维化。

（二） 鉴别诊断

理论上讲轻链管型需要与各种管型鉴别，例如肌红蛋白管型（myoglobin cast）及血红蛋白管型（hemoglobin cast），但是这些管型都有明显的病因及临床实验室表现，而且也很容易通过免疫组织化学染色鉴别，所以鉴别并不困难。

各种原发、继发肾小球疾病患者，尤其呈现大量蛋白尿时，也常出现蛋白管型，有时这些管型质地也较黏稠，能出现裂纹，不过管型周边并不出现细胞反应，免疫荧光检查也不显示轻链限制性，鉴别也很容易。

五、治疗

LCCN的治疗需围绕**清除游离轻链、靶向基础血液病、辅助对症支持三个维度制定个体化方案，具体如下[6,7]：

（一）血液净化技术清除游离轻链

迅速降低循环中高负荷单克隆游离轻链（M-FLC）是逆转急性肾损伤（AKI）的关键。

1.高截留量血液透析（HCO-HD）：采用孔径8~10 nm的高截留透析膜，可高效清除分子量50~60kDa的M-FLC。治疗初期能快速降低血清轻链浓度，3周可清除体内90%的FLC，但需注意其会导致血浆白蛋白丢失，每次透析后需补充20%人血白蛋白以避免低蛋白血症。

2.血浆置换：适用于HCO-HD不耐受或合并高黏滞综合征的患者。因游离轻链体内分布容积大，血浆中仅占15%~20%，需高强度、多次置换才能起效，3周置换仅能清除25%的体内FLC，临床需结合置换时机、容量及频次综合评估。

（二）针对基础血液病的治疗

LCCN多由多发性骨髓瘤MM引发，需同步开展克隆靶向治疗：

1.自体干细胞移植（ASCT）：适用于符合指征的MM患者，是根治性手段之一，可显著减少M-FLC生成。

2. 药物治疗：（1）蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）联合地塞米松为基础方案，可快速抑制浆细胞增殖；（2）免疫调节剂（如来那度胺）或抗CD38单抗（达雷妥尤单抗）可作为备选，需根据肾功能调整剂量。对于非MM病因（如华氏巨球蛋白血症），则采用利妥昔单抗为基础的B细胞靶向治疗。

（三）辅助对症支持治疗

1. 水化与碱化尿液：无禁忌证者每日摄入3L液体（或2L/m²），同时碱化尿液使pH≥7，减少轻链管型生成并促进其溶解。高钙血症患者需避免碳酸氢钠，以防磷酸钙沉淀。

2. 高钙血症纠正：采用糖皮质激素或双膦酸盐（如帕米膦酸二钠），轻中度肾损害需调整剂量，肌酐清除率<30 ml/min时禁用双膦酸盐。

综上，LCCN治疗需“多管齐下”，通过血液净化快速减负、靶向治疗控制源头、辅助治疗改善微环境，才能最大程度挽救肾功能，改善患者预后。

参考文献

[1] Leung N, Rajkumar SV. Multiple myeloma with acute light chain cast nephropathy. Blood Cancer J. 2023;13(1):46. Published 2023 Mar 29.

[2] Sanders PW. Light chain-mediated tubulopathies.Contrib Nephrol. 2011;169:262-269.

[3] Sethi S, Rajkumar SV, D'Agati VD. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. J Am Soc Nephrol. 2018;29(7):1810-1823.

[4] Sathick IJ, Drosou ME, Leung N. Myeloma light chain cast nephropathy, a review. J Nephrol. 2019;32(2):189-198.

[5] Renal biopsy in light chain cast nephropathy.Blood. 2020;135(21):1917.

[6] Menè P, Stoppacciaro A, Lai S, Festuccia F. Light Chain Cast Nephropathy in Multiple Myeloma: Prevalence, Impact and Management Challenges. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2022;15:173-183. Published 2022 May 13.

[7] Manohar S, Nasr SH, Leung N. Light Chain Cast Nephropathy: Practical Considerations in the Management of Myeloma Kidney-What We Know and What the Future May Hold. Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(3):220-226.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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