一、回肠末端黏膜免疫调节剂，从源头阻断

布地奈德肠溶胶囊——同时覆盖Hit 0-Hit 4，全程干预IgA肾病病理生理，15个月eGFR年化斜率为+1.9 mL/min/1.73㎡/年

布地奈德肠溶胶囊是全球首个作用于疾病上游环节的回肠末端黏膜靶向免疫调节剂，革新了IgA肾病的治疗理念。该制剂依托迟释、缓释技术，将药物定向输送至回肠末端派尔集合淋巴结富集区域，调节局部B细胞异常活化，减少与黏膜免疫异常相关的致病性IgA生成及后续免疫复合物形成。16 mg/d给药剂量下，该药全身糖皮质激素暴露水平约相当于泼尼松龙8 mg/d[1]，故在局部黏膜靶向效应之外兼具轻度全身抗炎活性，整体安全性可控。其可覆盖疾病从启动到肾脏损伤的多个病理节点（Hit 0-Hit 4），实现全病理生理过程干预。

全球Ⅲ期NefIgArd为一项覆盖20个国家、132家中心的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入364例存在进展至终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者。受试者基线中位尿蛋白肌酐比（UPCR）1.26 g/g，中位24 h尿蛋白2.23 g/d，中位eGFR 55.49 mL/min/1.73㎡。

研究结果显示[2]，治疗9个月时，布地奈德肠溶胶囊组eGFR较基线升高0.66 mL/min/1.73㎡，而安慰剂组eGFR下降4.56 mL/min/1.73㎡，组间差异达5.21 mL/min/1.73㎡，证实该药可带来eGFR的正向获益；随后15个月停药观察的整个2年期间，布地奈德肠溶胶囊组较安慰剂组显示持续的肾功能保护获益，在全球和中国大陆亚组人群中，24个月eGFR较基线的下降幅度分别减少50%和66%[2,3]；布地奈德肠溶胶囊治疗9个月后停药，蛋白尿获益仍可持续至第24个月；在第12个月时蛋白尿组内最大降幅达到51.3%[2]。

除9个月Ⅲ期治疗数据外，多项真实世界研究进一步探索延长疗程的疗效与安全性。在本年度美国肾脏病协会（ASN）年会上公布的两项真实世界研究补充了15个月长期治疗证据。北京大学第一医院张宏、吕继成教授团队纳入139例接受布地奈德肠溶胶囊治疗≥12个月的IgA肾病患者，受试者中位基线eGFR 44.0 mL/min/1.73㎡，中位24 h尿蛋白0.9 g/24h。结果表明[4]，治疗9个月时，患者eGFR较基线升高4.1 mL/min/1.73㎡（P＜0.001，图1）；减量继续延长治疗至15个月，eGFR仍维持高于基线的水平，获益持续存在；15个月eGFR年化斜率为+1.9 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：0.5~3.4），提示布地奈德肠溶胶囊减量延长治疗后肾功能整体呈显著改善趋势。24小时尿蛋白随治疗持续下降，15个月时较基线平均降幅52.8%（P＜0.001）；治疗12个月时Gd-IgA1水平较基线下降23.2%（P＜0.01）。在中位15个月的延长治疗周期内，无受试者因药物不良反应停药，延长治疗安全性良好，患者耐受性佳。

图1. 15个月治疗期间eGFR较基线的平均绝对值变化

另一项研究采用1:2倾向性评分匹配（PSM）设计，对比15个月延长治疗与标准9个月疗程的疗效及安全性。结果显示[5]，从基线至15个月，15个月治疗组eGFR较基线绝对变化为+2.3 mL/min/1.73㎡，显著优于9个月治疗组（P=0.035，图2）；同时15个月治疗组蛋白尿降幅与疾病缓解率更优。该结果提示，完成9个月基础治疗后继续延长给药，有助于维持更理想的eGFR变化轨迹，巩固肾功能正向获益。

图2. 15个月时eGFR较基线变化

布地奈德肠溶胶囊是首个获批用于IgA肾病的对因治疗药物。全球Ⅲ期临床试验与贴近真实临床场景的真实世界研究结果相互印证：持续应用布地奈德肠溶胶囊可实现eGFR正向获益，优化肾功能演变轨迹，同时促进蛋白尿深度缓解。

二、B细胞靶向疗法，减少致病性IgA产生

B细胞活化因子（BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）信号参与B细胞存活、浆细胞分化及IgA分泌，阻断BAFF和APRIL通路的抑制剂可以通过抑制BAFF、APRIL等关键细胞因子，阻断B细胞成熟、浆细胞存活，减少致病性IgA的生成。

1、泰它西普——BAFF/APRIL双靶点抑制，24个月eGFR年化斜率为-0.6 mL/min/1.73m²/年

泰它西普为BAFF与APRIL双靶点抑制剂，可同时阻断两条通路，抑制B细胞异常增殖成熟，减少浆细胞分泌致病性Gd-IgA1及相关抗体，从病理源头干预IgA肾病进展。

TELIGAN研究为国内开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入318例接受标准基础治疗、经肾活检确诊的成人原发性IgA肾病患者。受试者基线中位UPCR 1.26 g/g，平均基线eGFR 75.5 mL/min/1.73㎡。39周研究数据显示[6]，泰它西普每周1次（80 mg/支×3）皮下给药组eGFR较基线下降1.0%，安慰剂组eGFR下降7.7%；UPCR较安慰剂组相对下降55%。

本次ASN年会公布了104周长期随访数据，患者第39周前接受泰它西普240 mg每周1次给药，第40～104周转为隔周给药。结果显示[7]，泰它西普组总eGFR年化斜率为-0.6 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：-1.7~0.4），安慰剂组年化eGFR斜率为-5.7 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：-7.0~-4.5），组间差异5.1 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：3.5~6.7，P＜0.001，图3）。基于各访视均值，泰它西普组基线平均eGFR 76.5 mL/min/1.73㎡，104周时降至75.01 mL/min/1.73㎡；安慰剂组基线平均eGFR 74.4 mL/min/1.73㎡，104周降至67.5 mL/min/1.73㎡。治疗104周时，泰它西普组UPCR较安慰剂组相对降低60.6%。

图3. 泰它西普组与安慰剂组的总eGFR年化斜率

2、阿塞西普——BAFF/APRIL双靶点抑制，24个月eGFR年化斜率为-0.6 mL/min/1.73m²/年

阿塞西普同为BAFF/APRIL双靶点抑制剂，其Ⅲ期ORIGIN 3是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，入组经肾活检确诊的成人IgA肾病患者，分别接受阿塞西普150 mg每周1次皮下注射或安慰剂治疗。治疗组基线UPCR 1.7 g/g，eGFR 65.3 mL/min/1.73㎡。中期分析提示[8]，治疗36周，阿塞西普组UPCR较基线下降45.7%，安慰剂组下降6.8%，组间差异显著。

研究最终分析共纳入428例至少接受1次研究药物的受试者，试验组、安慰剂组各214例，主要评价终点为治疗52周eGFR较基线变化，以及104周内eGFR年化下降斜率。结果显示[9]，治疗52周，阿塞西普组eGFR较基线平均下降0.11 mL/min/1.73㎡，安慰剂组下降5.69 mL/min/1.73㎡，组间差值5.58 mL/min/1.73㎡（95%CI：3.68～7.48；P＜0.001）。104周观察期内，阿塞西普组eGFR年化斜率-0.60 mL/min/1.73㎡/年，安慰剂组-5.60 mL/min/1.73㎡/年，组间差异5.00 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：3.6～6.5；P＜0.0001，图4）；阿塞西普组UPCR相对安慰剂组降低60%。

图4. 阿塞西普组与安慰剂组的总年化eGFR斜率

3、斯贝利单抗——APRIL抑制剂，24个月eGFR年化斜率为+0.3 mL/min/1.73㎡/年

不同于阿塞西普的双通路抑制，斯贝利单抗是人源化IgG2单克隆抗体，可选择性靶向抑制APRIL。APRIL参与B细胞抗体类别转换，维持浆细胞存活；阻断该通路可减少IgA及致病性Gd-IgA1的产生。

VISIONARY为多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入510例经肾活检确诊的成人原发性IgA肾病患者，259例接受斯贝利单抗400 mg每4周皮下注射，251例使用安慰剂。受试者中位基线UPCR 1.25 g/g，平均基线eGFR 63.4 mL/min/1.73㎡。

期中分析结果显示[10]，治疗9个月，斯贝利单抗组UPCR较基线下降50.2%，安慰剂组升高2.1%，校正后组间相对差异51.2%（P＜0.001）。最终分析重点评估24个月eGFR年化斜率[11]，斯贝利单抗组eGFR年化斜率为+0.3 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：-0.4～0.9），安慰剂组-4.2 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：-4.9～-3.6），组间差异4.5 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：3.6～5.4；P＜0.001，图5）。治疗24个月时，斯贝利单抗组eGFR较基线平均升高1.3 mL/min/1.73㎡，安慰剂组下降7.9 mL/min/1.73㎡，组间均值差达9.2 mL/min/1.73㎡（95%CI：7.1～11.4；P＜0.001）。蛋白尿获益可持续至24个月，探索性分析显示斯贝利单抗组UPCR较基线下降61.3%，安慰剂组仅下降1.3%。

图5. 斯贝利单抗与安慰剂组的总eGFR年化斜率及绝对变化

三、补体抑制剂，减轻肾小球炎症损伤

伊普可泮——补体B因子抑制剂，24个月eGFR年化斜率为-3.10 mL/min/1.73㎡/年

IgA肾病下游存在补体系统异常激活，介导肾小球损伤；补体抑制剂通过阻断补体活化通路，减轻肾脏局部炎症损伤。

伊普可泮为补体B因子抑制剂。APPLAUSE-IgAN是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，入组经优化支持治疗后UPCR≥1 g/g、eGFR≥30 mL/min/1.73㎡的成人IgA肾病患者，按1:1随机分为伊普可泮200 mg每日两次给药组与安慰剂组，疗程24个月。受试者平均基线eGFR 62.7 mL/min/1.73㎡，中位UPCR 1.8 g/g。

研究结果显示[12]，治疗第9个月，伊普可泮组43.9%（95%CI：38.0~49.8）的受试者实现UPCR＜1 g/g，安慰剂组为17.5%（95%CI：12.7~22.4）（OR=4.45，95%CI：2.79~7.09，P<0.0001）。

24个月分析数据显示[13]，伊普可泮组eGFR年化斜率为-3.10 mL/min/1.73㎡/年，安慰剂组为-6.12 mL/min/1.73㎡/年，组间差异3.02 mL/min/1.73㎡/年（95%CI：2.02~4.01，校正P<0.001）。24个月时eGFR较基线的变化，伊普可泮组为-5.62 mL/min/1.73㎡，安慰剂组为-10.64 mL/min/1.73㎡。蛋白尿获益持续稳定，9个月时伊普可泮组UPCR较安慰剂组下降38.3%，24个月时仍维持39.4%的相对降幅。

本次ASN年会公布182例亚洲人群亚组数据显示[14]，24个月随访内，伊普可泮组（n=90）eGFR年化斜率为-2.94 mL/min/1.73㎡/年，安慰剂组（n=92）为-5.82 mL/min/1.73㎡/年，组间差异2.88mL/min/1.73㎡/年（95%CI：1.30~4.46；P=0.0002，图6）；24个月eGFR较基线平均变化分别为-4.50 vs. -9.91 mL/min/1.73㎡，组间差异5.41（95%CI：2.12~8.71；P=0.0006）。24个月时伊普可泮组UPCR＜1 g/g的患者占比53.8%，显著高于安慰剂组22.0%（OR=5.56，95%CI：2.60~11.86）。

图6. 伊普可泮与安慰剂组的总年化eGFR斜率

四、总结与临床启示

IgA肾病正式进入靶向免疫治疗时代。多项大型Ⅲ期临床试验证实，靶向肠道黏膜免疫、BAFF/APRIL通路及补体通路的创新治疗均显示不同程度的蛋白尿降低及长期肾功能保护获益。部分研究中，治疗组eGFR年化斜率接近0，或观察期内eGFR较基线呈正向变化，提示肾功能总体保持稳定，但这些结果不应直接解释为既有慢性肾脏损伤被逆转。此外，需要注意的是，不同研究在入组人群、基线肾功能及蛋白尿水平、背景治疗、随访时间、eGFR终点定义和统计分析方法等方面存在差异，因此不同研究间的eGFR变化及年化斜率不宜进行直接疗效比较。

当前指南对IgA肾病设定明确治疗目标：短期目标为蛋白尿降至＜0.5 g/d，理想状态控制至＜0.3 g/d；长期核心目标为保护肾功能，将eGFR年下降速率控制在＜1 mL/min/1.73㎡/年。

肾功能长期保护证据是药物获得完全批准的关键依据。多款创新药物长期肾脏预后证据的不断公布，推动IgA肾病迈入以肾功能保护为核心的新阶段，为降低患者肾衰竭风险提供更多可能。目前，布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）凭借Ⅲ期试验中的2年肾功能保护数据获得完全批准，已被纳入国内外权威指南，用于延缓IgA肾病患者肾功能衰退；延长疗程的真实世界研究中，15个月的观察期内eGFR年化斜率为+1.9mL/min/1.73㎡/年，肾功能持续正向获益趋势。临床实践中，可结合各类药物的作用机制、疗效特征与安全性特点，合理选择单药或联合治疗方案，最大化实现患者肾脏保护，远离肾衰竭风险。

参考文献

1. Barratt J, et al. Drug Des Devel Ther. 2024; 18: 3415-3428.

2. Lafayette R, et al. Lancet . 2023 Sep 9; 402(10405): 859-870.

3. Zhang H, et al. Kidney360. 2024 Dec 1; 5(12): 1881-1892.

4. Zhu M, et al. Efficacy and Safety of Nefecon Extended Therapy in IgA Nephropathy: A Real-World Retrospective Study. Presented at ASN 2026.

5. Tian G, et al. Extended Nefecon Therapy for Residual Proteinuria in Primary IgA Nephropathy: A Propensity Score–Matched Real-World Study. Presented at ASN 2026.

6. Lv J, et al. N Engl J Med. 2026; 394 1916-1924

7. Lv J, Liu L, Tang S, et al. Telitacicept for IgA Nephropathy: Final Two Year Results of the Phase 3 TELIGAN Trial . Presented at ASN 2026.8. Lafayette R, et al. N Engl J Med. 2026 Feb 12;394(7):647-657. 9. Barratt J, et al. H-OR109#The ORlGIN3Trial: Atacicept in IgA Nephropathy.Presented at ASN 2026.10. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2026 Feb 12;394(7):635-646.11. Rizk DV,Barratt J, Suzuki Y, et al. Sibeprenlimab in IgA nephropathy — final phase 3 trial analysis. N Engl J Med Published online October 22, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2609127.12. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2025 Feb 6;392(6):531-543.13. Barratt J, et al. N Engl J Med. 2026 Jul 30;395(5):465-477. 14. Zhang H, et al. TH-PO0483#Efficacy and Safety of Iptacopan in East Asian Patients with IgAN: Final 24-Month Results from the Phase 3 APPLAUSE-IgAN Trial.Presented at ASN 2026.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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