ASN Kidney Week 2026 | 从致病机制到临床实践，解析膜性肾病的B细胞靶向治疗策略

26-10-25 肾医线

编者按：2026年10月21-25日，由美国肾脏病学会（ASN）主办的全球肾脏病领域顶级学术盛会——Kidney Week 2026于美国科罗拉多州丹佛市如期举办。在名为“患者全病程中的B细胞治疗：膜性肾病与狼疮性肾炎的应用时机与适用场景”的专题教育论坛上，来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的Samir V. Parikh教授与克利夫兰诊所的Salem Almaani教授从免疫发病机制、临床试验证据到临床实操策略进行了系统阐述。本文聚焦膜性肾病，梳理不同抗CD20单抗的机制差异，探讨B细胞靶向治疗在临床实践中的应用，为临床治疗提供重要参考。

要点速览

膜性肾病是由B细胞介导的自身免疫性疾病，Ⅱ型抗CD20单抗奥妥珠单抗可实现更深、更持久的B细胞清除，带来更好的肾脏结局。

膜性肾病的治疗以保证B细胞靶向药物的充分暴露为核心，避免药物随蛋白尿过度流失。

一、B细胞发育与CD20表达：B细胞靶向治疗的理论基础

B细胞在膜性肾病的发病机制中发挥重要作用。B细胞起源于骨髓中的造血干细胞，之后迁移至外周淋巴器官，依次经历祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞，最终发育为成熟初始B细胞，后续可进一步分化为记忆B细胞与浆细胞（图1）[1]。

图1. B细胞的产生与分化

CD20表达于成熟B细胞阶段，一旦分化成浆细胞、长寿命浆细胞，CD20就不再表达。临床上广泛使用抗CD20单抗药物，这类药物能够清除CD20阳性的成熟B细胞、记忆B细胞，切断致病性抗体持续生成的上游环节；但无法直接杀伤已经分化完成、CD20阴性的浆细胞。这也是部分患者经抗CD20治疗后抗体下降缓慢、疾病易复发的重要原因。

二、膜性肾病的发病机制：主要由PLA2R抗原介导的足细胞损伤

原发性膜性肾病属于器官局限型自身免疫病，免疫损伤局限于肾小球足细胞。膜性肾病具有遗传易感性，机体在空气污染等环境诱因下启动自身免疫反应，产生特异性自身抗体，抗体随血液循环抵达肾小球，与足细胞表面抗原结合并形成免疫复合物，进一步激活补体通路，从而引发足细胞损伤与肾功能紊乱（图2）[2]。

图2. 膜性肾病的发病机制

PLA2R是膜性肾病最主要的致病抗原，约占原发性膜性肾病的60~70%，此外还包括THSD7A、NELL1等多种靶抗原。靶向PLA2R的自身抗体大多由循环中CD20阳性的B细胞、短寿命浆细胞产生，因此通过清除或抑制B细胞、阻断特异性抗体来源，多数患者可以获得较好的临床应答。

三、B细胞靶向药物——抗CD20单抗

抗CD20单抗是常见的B细胞靶向药物，能够清除CD20阳性的成熟B细胞、记忆B细胞，切断致病性抗体持续生成的上游环节。抗CD20单抗分为Ⅰ型与Ⅱ型，二者的作用机制存在明显差异[3]：利妥昔单抗作为经典Ⅰ型抗CD20单抗，主要依靠补体依赖的细胞毒性发挥作用，药物结合B细胞表面CD20后引发分子聚集，但形成的复合物容易发生内化，削弱药效；奥妥珠单抗作为Ⅱ型抗CD20单抗，具有增强的抗体依赖性效应细胞作用和直接细胞死亡作用，其补体依赖性细胞毒性相对较弱。

奥妥珠单抗是一种经过糖基化工程改造的人源化抗CD20单抗，Fc受体亲和力得到提升，抗体依赖细胞毒性得到强化，同时拥有更长的药物半衰期，可快速清除B细胞。一项研究显示[4]，利妥昔单抗对外周B细胞有一定清除效果，但对组织B细胞清除能力不足；奥妥珠单抗可实现CD20阳性B细胞的深度清除（图3）。

图3. 奥妥珠单抗、利妥昔单抗等药物对外周、淋巴结B细胞的清除效果

NOBILITY、REGENCY两项研究证实[5,6]，奥妥珠单抗联合基础治疗可快速耗竭B细胞与记忆B细胞，提示其具有肾功能保护的潜在价值。MAJESTY研究中[7]，奥妥珠单抗在高PLA2R抗体的难治性膜性肾病人群中观察到明确的治疗获益。这些研究结果表明，更深、更持久的B细胞耗竭，能够转化为更佳的肾脏结局。

四、膜性肾病抗CD20治疗：关注药物暴露不足

膜性肾病的治疗难点，在于随着大量蛋白尿的生成，单抗类药物会随尿液流失。尿蛋白越高，药物在体内的暴露量越低，造成B细胞靶向治疗的应答不佳。因此，对接受抗CD20治疗的膜性肾病患者，药物暴露不足可能是应答不佳的原因之一。临床可通过提高给药剂量、监测血药浓度、选用免疫原性更低的人源化单抗等措施，保障药物充分暴露。

MENTOR研究显示[8]，利妥昔单抗对比环孢素在短期疗效方面相近，但停药后利妥昔单抗组缓解维持更持久，且基线PLA2R抗体滴度具有预后提示价值；GEMRITUX研究提示[9]，利妥昔单抗起效较慢，6个月终点结果仍为阴性，但延长随访阶段后，中位随访17个月结果显示可获得显著获益，提示疗效评估时间节点不宜过早；MAJESTY研究显示[7]，奥妥珠单抗治疗难治性膜性肾病，相比他克莫司可获得快速、持续的免疫缓解，24周免疫学缓解率分别为70%和47%。

NOBILITY研究的结果揭示了奥妥珠单抗与利妥昔单抗在清除深度上的差异[5]：奥妥珠单抗组在各个时间点达到CD19+细胞≤5/μL的患者比例都显著高于LUNAR研究中利妥昔单抗组（图4），间接表明奥妥珠单抗能够实现更深、更持久的B细胞耗竭。REGENCY研究的配对肾活检分析进一步证实[10]，奥妥珠单抗除清除外周B细胞外，还可清除肾组织内的B细胞与浆细胞，在疾病真正发生的部位发挥治疗作用。

图4. NOBILITY研究中奥妥珠单抗的清除深度高于LUNAR研究中利妥昔单抗

五、MAJESTY研究：从机制优势走向临床应用

MAJESTY研究是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究，共纳入142例经肾活检确诊、接受最佳支持治疗后仍有持续蛋白尿的成人原发性膜性肾病患者，按1:1随机接受奥妥珠单抗或他克莫司治疗。奥妥珠单抗于第1天及第2、24、26周静脉给药，每次1000 mg；他克莫司根据血药浓度调整剂量，治疗至第52周后逐步减停。主要终点为第104周完全缓解，定义为24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）≤0.3 g/g，且估算肾小球滤过率（eGFR）不低于基线的85%[7]。

研究达到主要终点：第104周，奥妥珠单抗组与他克莫司组完全缓解率分别为37%和6%（P＜0.001）；两组完全或部分缓解率分别为51%和13%（P＜0.001）。奥妥珠单抗组免疫学应答出现更早：在基线抗PLA2R抗体阳性的患者中，两组第24周免疫学缓解率分别为70%和47%。这些结果提示，奥妥珠单抗既可促进免疫学缓解，也可提高后续临床缓解率[7]。

奥妥珠单抗通过靶向CD20阳性B细胞，干预致病性自身抗体产生的上游过程，其作用机制与膜性肾病的免疫病理基础相契合。MAJESTY研究进一步显示，奥妥珠单抗可促进抗PLA2R抗体转阴，并较他克莫司提高第104周的临床完全缓解率。这些结果从免疫学应答和临床疗效两个层面，为奥妥珠单抗针对膜性肾病发病机制的靶向治疗策略提供了支持，也为患者获得更充分的疾病缓解提供了新的循证依据[7]。