摘要

原发性膜性肾病（PMN）是一种自身免疫性肾小球疾病，约40%~50%持续肾病范围蛋白尿的患者在发病10年内进展至肾衰竭。常用的治疗手段包括利妥昔单抗与钙调磷酸酶抑制剂（CNI），但目前比较两者长期疗效的头对头随机试验仅有MENTOR一项，且随访仅24个月。近期发表于Kidney360的一项研究利用CureGN前瞻性队列的真实世界数据，采用逆概率加权等现代因果推断方法，首次在真实处方实践中系统比较了两种药物对长期疾病进展的影响，发现利妥昔单抗与更好的长期肾功能保护显著相关。

一、研究背景

原发性膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病因之一，尽管约30%患者可自发缓解，但持续大量蛋白尿者预后不佳。免疫抑制治疗是主要手段，但相关临床试验普遍受限于样本量小、随访时间短。MENTOR试验是唯一直接比较利妥昔单抗与钙调磷酸酶抑制剂的随机对照试验，但其比较仅限24个月，且入组限于蛋白尿>5 g/d的患者、环孢素使用不超过14个月（含减量期）。KDIGO指南因此将两者均列为治疗选项，同时承认CNI停药后蛋白尿复发风险较高、利妥昔单抗存在可及性与成本问题。

更重要的是，真实世界中临床医生的目标人群、给药方案和疗程可能与试验规定存在差异——CureGN此前的观察已证实这一点。因此，利用真实世界数据评估长期结局、反映实际处方实践，具有不可替代的价值。该研究的目标正是：理解两种药物在真实世界中的处方模式，并生成关于利妥昔单抗与CNI在预防长期eGFR下降、蛋白尿缓解与复发方面疗效的证据。

二、研究方法

研究人群：CureGN是一项在美、加、意、波多国开展的前瞻性观察性队列研究，纳入经活检确诊的微小病变、FSGS、膜性肾病或IgA肾病/血管炎患者，均于首次诊断性肾活检后5年内入组。本研究纳入截至2024年10月入组的活检确诊原发性膜性肾病患者，要求其在既往任何非甾体免疫抑制剂暴露至少6个月后启动利妥昔单抗或CNI治疗，且治疗启动时间在入组后或入组前6个月内。利妥昔单抗暴露定义为输注后6个月，因此距最近一次输注至少12个月方可计入新的治疗启动。同一患者可有多次符合条件的治疗启动，统计分析对此进行了专门处理。

主要结局为：①复合肾脏病进展（eGFR下降40%、肾脏替代治疗或连续两次eGFR<15）；②首次完全蛋白尿缓解（UPCR<0.3 g/g）；③完全缓解后首次复发（UPCR>1 g/g）。次要结局包括eGFR下降30%的进展、完全或部分缓解、以及完全或部分缓解后的复发。研究同时进行了意向治疗（ITT）与符合方案（PP）的观察性模拟分析，PP分析中若患者加用或换用其他非甾体免疫抑制剂则视为偏离方案并人工删失，并以时变eGFR、UPCR、白蛋白和PLA2R抗体构建逆概率删失权重。此外还估计了限制性平均生存时间（RMST）差异。

三、核心结果：利妥昔单抗显著延缓长期肾功能下降

基线特征

共250例独特患者的325次治疗启动符合条件，中位随访53个月（IQR 24-79）。加权后利妥昔单抗组有效样本量137、CNI组118，各协变量标准化均数差普遍<0.1，平衡良好。治疗启动时中位年龄52岁，女性约40%，白人约68%。值得注意的是，启动时28%的患者UPCR≤3.5 g/g，但其中76%既往曾有肾病范围蛋白尿。

治疗时长与剂量：利妥昔单抗连续治疗时长呈单峰分布，中位8个月；CNI中位14个月（6~29），呈右偏分布。多数利妥昔单抗患者在治疗首月接受单疗程输注，首次和第二次输注中位剂量均为1000 mg，80%在1个月内接受两次输注，52%有完整剂量信息的患者在15天内接受两次1000 mg。

主要结局（PP分析）

肾脏病进展：CNI组风险显著更高。eGFR下降40%的进展HR=2.81（95%CI：1.16~6.80）；eGFR下降30%的进展HR=2.21（95%CI：1.09~4.51）。9.4年RMST在CNI组分别短20.02个月（95%CI：7.06~32.97）和19.76个月（95%CI：6.97~32.55）。

蛋白尿缓解：完全缓解HR=0.77（95%CI：0.50~1.17），完全或部分缓解HR=0.90（95%CI：0.62~1.31），均倾向利妥昔单抗但未达统计学显著。

复发：CNI组完全缓解后复发HR=1.42（95%CI：0.69~2.92），完全或部分缓解后复发HR=1.46（95%CI：0.80~2.66），提示CNI组复发风险更高，但估计不精确、未达显著。

图1. ITT和PP分析利妥昔单抗与CNI的治疗效应

累积事件率直观呈现了差距：2年时利妥昔单抗组完全缓解率56%、CNI组45%；2年时CNI组复发（15% vs 7%）和复合进展事件（10% vs 5%）均已更多；至8年，CNI组50%发生疾病进展，而利妥昔单抗组仅20%。几乎所有复合进展结局均由eGFR下降驱动，其中60%的eGFR下降40%者（46%的eGFR下降30%者）后续在CureGN随访中进展至肾衰竭。

一致性与稳健性：ITT与PP结果定性相似（ITT效应量通常更小）。仅纳入成人的敏感性分析中ITT效应减弱而PP效应更强；仅纳入新使用者的分析同样显示CNI启动者进展风险更高，但样本量小导致精度下降。调整基线协变量对Cox模型影响甚微。将治疗时长超过2年者删失后，eGFR下降40%的进展HR=2.52（95%CI：0.91~6.97），较主分析略有衰减；eGFR下降30%的HR=1.75（95%CI：0.74~4.12），同样提示衰减。对照结局分析未提示残余混杂。

四、机制探讨：为何利妥昔单抗更优？

作者在讨论中提出了四种可能机制，并逐一结合本研究数据进行了分析：

第一，CNI的肾毒性。 CNI可在整个肾实质造成组织学损伤，尤其在较高剂量和较长暴露时。本研究中CNI启动者治疗时长确实更长，限制治疗时长的敏感性分析显示效应略有衰减，但无法完全解释差异，提示还有其他机制在起作用。遗憾的是，CNI剂量数据不可得，无法评估。

第二，蛋白尿复发。 本研究观察到CNI启动者（可能已停药）复发风险更高，这与既往多项研究观察到的CNI撤药后高复发风险一致，而持续蛋白尿已知与肾损伤相关。但复发在本研究中未达统计学显著，提示精度不足和/或异质性，也可能意味着复发无法完全解释进展差异。CureGN正在开展将复发作为进展潜在中介的研究。

第三，免疫学缓解更彻底。 利妥昔单抗是抗CD20单抗，而原发性膜性肾病主要由自身抗体结合靶抗原所致，因此利妥昔单抗可能比CNI更有效地实现免疫学缓解。多项研究发现利妥昔单抗可导致PLA2R抗体下降或消失，且早于蛋白尿改变；MENTOR试验亦发现PLA2R阳性患者中利妥昔单抗组的抗体抑制出现更早、维持更好。未来需纵向PLA2R抗体数据以进行两种药物的免疫学效应头对头比较。

第四，依从性与给药一致性。 利妥昔单抗为需医护人员监督的输注治疗，更好的依从性可能带来更好的临床和/或免疫学效应及长期结局；而CNI剂量可能变异更大，即使依从患者之间也存在差异。

作者还特别指出，MENTOR试验仅限蛋白尿>5 g/d患者、环孢素最多14个月，而真实实践中非肾病范围蛋白尿患者仍可能接受治疗（如维持治疗或UPCR趋向复发时），且本研究中CNI治疗时长常超过14个月。本研究采用的复发UPCR阈值也低于MENTOR（1 g/g vs 3.5 g/g），代表更早期、在临床实践中可能更有意义的结局——因为部分医生不会等到UPCR升至3.5 g/g才干预。因此，本研究不仅将临床结局评估延伸至24个月以上，还在现有试验未覆盖的广泛、务实的患者人群中提供了比较疗效证据。两组均较高的长期复发与进展累积发生率提示，膜性肾病的维持治疗方案可能具有临床重要性，值得进一步研究。

这项基于CureGN真实世界数据的研究，通过IPTW、ITT/PP双重模拟、RMST及多项敏感性分析等严谨的因果推断方法，首次在真实处方实践中证明：与CNI相比，利妥昔单抗与更好的长期肾功能保护显著相关（进展风险降低约2.8倍），蛋白尿缓解与复发结果虽倾向利妥昔单抗但未达统计学显著。对于原发性膜性肾病这类罕见、缓慢进展且难以开展长期随机试验的疾病，该研究展示了现代统计方法结合高质量观察性队列评估长期比较疗效的可行路径。随着膜性肾病新型疗法不断涌现，类似的真实世界研究将为更广泛人群的疗效评估和临床决策提供关键证据。

参考文献Gerety MK, et al. Kidney360. 2026; 7: 2324-2334.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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