引言

先天性肾脏和尿路畸形（Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, CAKUT）是一组胚胎期肾脏和尿路发育异常所致的出生缺陷，发生率约为每千名活产儿3~6例。CAKUT是儿童肾衰竭的首要病因，占儿童终末期肾病的40%~60%。然而，CAKUT的临床结局差异极大，多数患者预后并非如此悲观。

CAKUT的病因具有多因素性，涉及环境、遗传和表观遗传因素。尽管已鉴定出超过50个CAKUT相关基因，但至少80%患儿的病理生理机制仍不明确。环境因素可能通过改变肾发生的分子程序，影响胚胎期肾脏和尿路发育的复杂细胞机制。既往关于环境及父母风险因素的研究结果并不一致，部分原因可能在于不同研究采用的CAKUT表型谱差异较大——不同表型具有不同的胚胎学起源，其风险因素的效应和机制也可能不同。此外，既往研究样本量普遍偏小，亟需大规模研究以得出更可靠的结论。

在此背景下，König等学者代表ArtDECO联盟，在Kidney International Reports发表了一项大规模病例对照研究，旨在识别与CAKUT相关的环境风险因素，并探索风险因素与特定CAKUT表型之间的关联。

研究概览

一、研究设计与方法

该研究基于荷兰AGORA数据与生物样本库，纳入两个队列，共2118例CAKUT病例和2740名对照。研究整合了四组数据：两组既往发表的表型特异性研究（407例后尿道瓣膜[PUV]患者和434例孤立性功能性肾脏[SFK]患者），以及Original AGORA组（2020年及以前纳入、填写原版问卷）和Updated AGORA组（2021–2025年纳入、填写更新版问卷）。更新版问卷在三个方面进行了调整：部分问题修改、仅由母亲填写、仅在线填写。

暴露信息和混杂因素通过问卷获取。研究采用多重插补处理缺失值（平均缺失率约15%），并基于有向无环图（DAG）为每个潜在风险因素确定最小充分混杂因素集。采用逻辑回归计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），并将本研究两个队列的估计值与两项既往发表研究进行随机效应荟萃分析合并，同时按CAKUT表型进行亚组分析。

CAKUT患者按以下层级分类：1. 后尿道瓣膜（PUV）；2. 肾脏发育不良（KHD，包括肾缺如、发育不良、发育不全和多囊性发育不良肾）；3. 异位肾；4. 重复系统；5. 膀胱输尿管反流（VUR）；6. 梗阻性尿路病变（OU）。已知单基因病因或综合征表现的患者被排除。

二、主要发现

最强的关联见于CAKUT家族史（合并aOR 4.6，95%CI：3.2~6.8）。这一关联在所有暴露病例足够多的亚组中均存在，尽管并非均达到统计学显著性，提示遗传因素在CAKUT病因中扮演重要角色。

其他与CAKUT显著相关的风险因素包括：

母亲年龄较轻（<25岁）：aOR 1.4（95%CI：1.1~1.9）

母亲超重（BMI 25.0~30.0 kg/m2）：aOR 1.2（95%CI：1.0~1.3）

母亲肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）：aOR 1.3（95%CI：1.1~1.6）

妊娠期糖尿病：aOR 1.5（95%CI：1.1~2.1）

通过IVF或ICSI受孕：aOR 1.6（95%CI：1.2~2.2）

夏季受孕（相较春季）：aOR 1.2（95%CI：1.0~1.4）

冬季受孕（相较春季）：aOR 1.2（95%CI：1.0~1.4）

上述关联在大多数亚组中均可见，但部分风险因素似乎具有表型特异性。例如，母亲超重与重复系统或OU无关联，母亲肥胖与OU无关联，夏季受孕与VUR无关联。素食饮食与子代CAKUT风险降低相关（aOR 0.7，95%CI：0.5~1.0），但亚组分析结果不一致。

在表型特异性分析中，一些因素仅在特定亚组中达到统计学显著：吸烟（病因窗口期）与KHD相关（aOR 1.5，95%CI：1.0~2.2）；非病因窗口期饮酒与KHD风险降低相关（aOR 0.8，95%CI：0.6~0.9）；按推荐方式使用叶酸与KHD风险降低相关（aOR 0.7，95%CI：0.6~0.9）；妊娠期感染与VUR相关（aOR 1.4，95%CI：1.1~1.9）。

三、结论与展望

该研究表明，多种环境因素在CAKUT病因中发挥作用。家族史与所有CAKUT表型的强关联——即使在排除单基因或综合征病例后——强调CAKUT的发生是多因素的，包括遗传因素、环境因素及其相互作用。未来研究应探究基因-环境相互作用是否在CAKUT发生的"二次打击"模型中起作用。

此外，该研究提示CAKUT的病因在不同特定表型间存在差异。该研究是首批规模足以探索CAKUT表型间差异的研究之一，结果暗示CAKUT表型的异质性可能是文献中结果大量不一致的原因之一。然而，亚组分析结果应视为探索性，表型特异性关联的差异需谨慎解读。研究者强调，需要大规模合作来理解CAKUT的复杂病因，为CAKUT患儿及其家庭成员的个性化风险预测和预防策略奠定基础——未来可能的方向包括纳入欧洲参考网络（ERN）登记处和欧洲健康数据空间发展的患者。

参考文献Konig BH, Groen in 't Woud S, Lekkerkerker I, et al. Environmental risk factors across the phenotypic spectrum of CAKUT. Kidney International Reports. 2026. doi:10.1016/j.ekir.2026.107162

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（来源：《肾医线》编辑部）

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