导语

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，在透析患者中尤为普遍。SHPT与骨折、骨病、血管钙化及死亡风险升高密切相关。拟钙剂（calcimimetics）通过与甲状旁腺的钙敏感受体（CaSR）结合，在过去二十年中彻底改变了SHPT的治疗格局。

近期，PATH-1和PATH-2两项平行、随机、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照、多国临床试验，旨在评估静脉小分子拟钙剂Upacalcet对比安慰剂，在降低血液透析伴SHPT患者血清全段甲状旁腺激素（iPTH）方面的疗效和安全性。本文整理核心内容，供读者查阅。

一、研究背景

首个获批用于SHPT的口服拟钙剂西那卡塞（Cinacalcet）能有效降低血清iPTH水平，同时降低血清钙和磷。然而，约30%接受西那卡塞治疗的患者会出现恶心、呕吐等胃肠道不良事件，常导致漏服或停药。为克服这些不良反应，研究者开发了静脉（IV）剂型的拟钙剂。依特卡肽（Etelcalcetide）是一种静脉肽类拟钙剂，能有效降低iPTH并改善依从性，但与西那卡塞的头对头临床试验发现，两者胃肠道不良事件发生率非常相似，且依特卡肽组血清钙降低的比例更高。因此，尽管采用静脉给药，胃肠道不耐受和低钙血症仍是突出问题。

Upacalcet是一种静脉小分子拟钙剂，作为正性变构调节剂发挥作用。它在细胞外钙存在时激活CaSR，而当钙低于生理范围时几乎没有激动活性。Upacalcet在肾功能正常个体中以原形经肾脏排泄；在血液透析患者中，每次透析可清除79%~100%，不会蓄积。Upacalcet已在日本获批用于血液透析患者的SHPT治疗。日本开展的3期试验显示，Upacalcet可持续降低iPTH水平，且与安慰剂相比未增加胃肠道不良事件发生率；虽然Upacalcet降低血清钙，但仅2%的参与者出现钙<7.5 mg/dL，且无有症状低钙血症报告。这些发现支持对Upacalcet进行进一步评估。

二、研究设计与方法

PATH-1（NCT05832931）和PATH-2（NCT05836220）为设计相同的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，评估剂量滴定Upacalcet在成人CKD伴SHPT血液透析患者中的疗效和安全性，各设可选开放标签扩展期。两项试验于2023年5月至2025年1月在美国、保加利亚、西班牙、波兰、葡萄牙和塞尔维亚的131个中心平行开展。

纳入标准为：年龄18~80岁，接受每周3次血液透析≥3个月且透析充分（Kt/V≥1.2），中重度SHPT定义为透析前中心实验室iPTH≥400~1500 pg/mL（至少2次间隔≥1周的评估）。入组要求包括至少1次筛查评估白蛋白校正血清钙（cCa）≥8.3 mg/dL，且入组前≥4周透析液钙浓度稳定≥2.5 mEq/L。接受钙剂、活性维生素D甾体或磷结合剂的患者需在筛查前及整个筛查期间稳定剂量≥2个月，并预期在研究期间维持稳定剂量。服用西那卡塞者需在主动筛查前洗脱≥4周，知情同意前3个月内不允许使用依特卡肽；治疗期间禁止使用拟钙剂。

参与者按2:1（Upacalcet:安慰剂）随机分组，使用交互响应技术系统，按基线平均筛查iPTH（<600、600~1000或>1000 pg/mL）和基线活性维生素D甾体使用（是/否）分层。研究药物以盲法预充式注射器提供，在每次血液透析结束时回血期间经透析回路静脉端以1 mL静脉推注给药，每周3次。

Upacalcet剂量包括25、50、100、150、200、250和300 mg。起始剂量为50 mg（若cCa≥9.0 mg/dL）或25 mg（若cCa<9.0 mg/dL）。在第4、7、10、13、16和19周根据中心实验室iPTH和cCa进行剂量滴定（每次1个剂量水平），目标维持iPTH在150–300 pg/mL范围。剂量递增要求iPTH>300 pg/mL、cCa≥8.3 mg/dL，且自上次滴定访视以来已给予≥7/9计划剂量。若iPTH连续2次测量低于150 pg/mL，剂量降低1个水平。cCa<7.5 mg/dL或有症状低钙血症时中断给药，待cCa恢复至≥8.3 mg/dL后以低1个剂量水平恢复。第19周后不允许增加剂量。

三、主要结果

主要终点为疗效评估期（第22~27周）平均iPTH较基线下降≥30%的参与者比例。PATH-1中，Upacalcet组达到主要终点的分层校正比例为42.1%，安慰剂组为16.8%，差异25.3%（95%CI：16.2~34.5；P<0.001）。PATH-2中，Upacalcet组为43.5%，安慰剂组为17.4%，差异26.1%（95%CI：17.4~34.8；P<0.001）（图1）。

图1. 第22~27周iPTH较基线下降≥30%的患者比例

关键次要终点在两项试验中均达到统计学显著。iPTH较基线下降≥50%的应答率：PATH-1中Upacalcet组27.2% vs. 安慰剂组7.5%（分层校正差异19.6%；95%CI：12.3~26.9；P<0.001）；PATH-2中25.1% vs. 4.3%（差异20.6%；95%CI：14.5~26.8；P<0.001）。达到历史KDOQI目标范围（疗效评估期平均iPTH 150~300 pg/mL）的比例：PATH-1中18.8% vs. 8.3%（差异10.4%；95%CI：3.5~17.3；P=0.003）；PATH-2中17.3% vs. 4.3%（差异12.9%；95%CI：7.4~18.5；P<0.001）。

iPTH、校正钙和磷的时间变化：两项试验中，Upacalcet组在给药后最初2周内即开始下降，并在整个滴定期逐渐降低（图2）。从基线到疗效评估期，iPTH平均百分比变化在PATH-1中为-32.7%（Upacalcet）vs. -1.5%（安慰剂），PATH-2中为-35.0% vs. -0.9%。血清cCa早期下降后保持稳定，第27周时Upacalcet组平均绝对变化为-0.6 mg/dL（PATH-1）和-0.5 mg/dL（PATH-2），安慰剂组为+0.1和0.0 mg/dL。血清磷变化较小。

图2. iPTH随时间的百分比变化

FGF23变化：两项试验中，Upacalcet均降低血清全段FGF23水平，与其他拟钙剂观察到的效应一致。

图3. FGF23的变化

安全性：Upacalcet组总体不良反应事件、严重不良事件及胃肠道反应发生率与安慰剂组相当。Upacalcet组最常见的药物相关不良事件为血钙降低（无症状低钙血症），PATH-1中Upacalcet组23% vs. 安慰剂组8%，PATH-2中19% vs. 11%；中断治疗也更高（PATH-1中44% vs. 24%；PATH-2中52% vs. 27%）；有症状低钙血症在PATH-1中报告2例（0.8%）、PATH-2中6例（2%），而两项试验安慰剂组均无此报告。

四、结论

与安慰剂相比，Upacalcet显著降低中重度SHPT血液透析患者的iPTH水平和全段FGF23水平。有症状低钙血症不常见，胃肠道不良反应发生率与安慰剂相似，而无症状低钙血症和剂量中断在Upacalcet组更常见。需要进一步研究评估Upacalcet相关的长期疗效、安全性和临床结局。

参考文献Kendrick J, Ketteler M, Wolff M, et al. Efficacy and Safety of Upacalcet in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. J Am Soc Nephrol. 2026. doi:10.1681/ASN.0000001285.

“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！

（来源：《肾医线》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。