引言

Armanni-Ebstein病变（AEL）传统被认为是血糖控制不佳糖尿病患者的特征性肾脏病理改变，以近端肾小管上皮细胞糖原蓄积、粗大空泡变性为核心表现。近期，日本学者发表于Kidney International Reports的多中心横断面研究揭示：AEL在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）使用者中发生率高达81.0%，该病变的发生与SGLT2i用药密切相关，与是否存在糖尿病无关；免疫组化证实AEL病变主要定位于近端小管S3段。SGLT2i抑制S1-S2段葡萄糖重吸收，大量葡萄糖输送至下游S3段，SGLT1介导葡萄糖摄取增加，胞内葡萄糖过载继而糖原沉积，是AEL发生的核心机制。该病变需要与渗透性肾病仔细鉴别，目前AEL的远期临床意义尚不完全明确，无法确定是药物适应性改变还是潜在肾小管损伤，值得临床病理医师和肾脏病临床工作者重视。

一、研究背景

SGLT2i已成为肾脏病、心力衰竭治疗的基石药物，无论患者是否合并糖尿病，均可发挥肾脏、心脏保护作用。SGLT2蛋白表达于近端肾小管S1、S2段，负责重吸收约97%滤过葡萄糖；SGLT2被抑制后，大量葡萄糖绕过S1-S2段流向近端小管S3段，经SGLT1转运进入肾小管上皮细胞。

Armanni-Ebstein病变既往认知局限于未良好控制糖尿病、糖尿病酮症酸中毒的患者，病理特征为皮髓质交界处肾小管上皮细胞胞质粗大空泡、细胞核移位，PAS染色强阳性，淀粉酶消化后糖原颗粒消失，电镜下可见大量β-糖原颗粒替代正常细胞器。既往病例报道偶见SGLT2i使用者出现AEL，但缺乏系统大样本肾活检队列，尤其缺少非糖尿病用药人群的数据。Takahashi等人开展多中心横断面肾活检研究，系统解析SGLT2i使用者AEL的患病率、病理定位、临床病理关联，刷新了对AEL发病诱因的传统认知。

二、研究对象与方法

该研究基于日本新潟大学前瞻性肾活检登记库，纳入2019-2025年接受肾活检的成年患者。纳入SGLT2i使用者42例，同时采用倾向性评分匹配（PSM）构建对照组，匹配变量包含年龄、性别、糖尿病史、估算肾小球滤过率（eGFR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖尿病肾病病理诊断，1:2近邻匹配。排除肾移植、严重间质性肾炎、活检标本缺少髓质组织的病例。

病理判读：HE、PAS染色识别AEL；淀粉酶消化PAS染色确认糖原；透射电镜观察超微结构；免疫组化标记SGLT1（S3段）、THP（髓袢升支粗段）、AQP2（集合管）明确病变肾小管来源；定量计算AEL阳性S3段占全部可评估S3段的比例。统计学采用Mann-Whitney U检验、Fisher精确检验、Logistic回归分析。

三、主要研究结果

AEL在SGLT2i使用者中高发，不依赖糖尿病

42例SGLT2i使用者中，34例检出AEL，患病率81.0%；其中12例并无糖尿病病史。经倾向性评分匹配后，SGLT2i组（n=33）AEL患病率81.8%，对照组（n=65）仅4.6%，OR=93.0（95%CI：21.6~400.0），提示SGLT2i用药是AEL的强相关因素。对照组全部AEL阳性病例均为糖尿病患者。

SGLT2i使用者亚组分析，AEL阳性与阴性两组之间，糖尿病占比无统计学差异；多因素回归校正混杂因素后，糖尿病状态与AEL发生不存在独立关联。部分患者用药仅16天即可出现AEL，提示病变可在用药早期出现。

AEL患者临床特征：体表面积更小、HbA1c更高

AEL阳性的SGLT2i使用者相比阴性者，体表面积更小、HbA1c更高；而年龄、性别、eGFR、尿蛋白、SGLT2i种类、用药时长无明显差异。较小体表面积可能意味着单位体积药物暴露更高，进一步放大SGLT2抑制带来的管腔葡萄糖负荷。

病理定位：AEL主要起源于近端小管S3段

免疫组化结果显示AEL病变肾小管表达SGLT1（S3段标志物），THP、AQP2均阴性，证实无论是否使用SGLT2i，AEL均主要发生在近端小管S3段。AEL阳性S3段占比波动范围2.6%~78.7%；该比例与eGFR呈轻度正相关（Spearman’s ρ=0.364，P=0.034），肾功能相对保留的患者肾小球滤过葡萄糖总量更高，输送至S3段葡萄糖负荷更大，病变累及范围更广。

病理形态学特征

HE染色：肾小管上皮粗大胞质空泡，细胞核受压移位；PAS强阳性；淀粉酶消化后糖原颗粒消失；电镜下胞质内大量直径约50nm β-糖原颗粒，挤压、取代正常细胞器。研究同时提示固定液会影响AEL识别：酒精-Bouin固定标本糖原显示清晰，普通中性福尔马林固定标本糖原染色减弱，容易漏诊。

四、讨论

AEL发生机制新解释

传统观点认为AEL是高血糖的直接后果。该研究表明，向S3段的葡萄糖递送增加才是AEL发生的关键驱动因素，而不是单纯全身高血糖。生理状态下绝大多数葡萄糖在S1-S2段被SGLT2重吸收，S3段SGLT1仅处理少量葡萄糖。SGLT2被药物抑制后，大量葡萄糖流至S3段，SGLT1介导葡萄糖大量摄入，而基底侧葡萄糖向外转运能力有限，造成细胞内葡萄糖蓄积，进而转化为糖原储存在胞质内，形成AEL。

本研究未观察不同SGLT2/SGLT1选择性药物之间AEL患病率差异，推测临床常用SGLT2i对SGLT1抑制作用微弱，不足以减轻S3段葡萄糖过载。双重SGLT1/2抑制剂sotagliflozin对AEL的影响有待进一步探索。

重要病理鉴别：AEL vs. 渗透性肾病

SGLT2i也可引起渗透性肾病，二者均表现近端肾小管空泡变性，普通福尔马林固定标本形态可高度相似，极易混淆，需重点鉴别。

临床肾活检遇到SGLT2i使用者的肾小管空泡变性，需要做淀粉酶消化PAS染色，避免将AEL误诊为渗透性肾病。

AEL的临床意义仍存谜题

SGLT2i拥有大量循证证据证实肾脏保护，但用药人群中高频出现S3段糖原蓄积的AEL，形成看似矛盾的现象。目前有两种假说：①适应性改变：AEL是肾小管面对管腔高葡萄糖负荷的良性代谢适应，并非药物毒性损伤；SGLT2i对S1-S2段的保护效应，足以抵消S3段局部代谢压力。②潜在小管应激：糖原大量堆积可干扰肾小管转运蛋白，带来小管功能损伤，类似糖原贮积病动物模型的范可尼样改变。

该研究为横断面研究，无法回答AEL是否可逆、停药后病变能否消退、长期AEL是否会影响肾小管功能。AEL阳性比例与eGFR仅轻度相关，AEL阳性/阴性患者基线eGFR无差异，目前没有证据提示AEL可以直接解释SGLT2i相关肾损伤。

研究局限性

本研究为横断面，不能完全确立因果；仅基于肾活检患者，存在选择偏倚，不能推广到全部服用SGLT2i人群；部分病例福尔马林固定会降低AEL检出率；缺少尿酮体、肾小管损伤标志物检测；缺乏随访资料，无法评估AEL的转归。

五、临床启示与展望

病理医师层面

服用SGLT2i患者肾活检出现近端小管空泡变性，应警惕AEL，建议加做淀粉酶消化PAS染色，区分AEL与渗透性肾病；注意标本固定方式对糖原显示的影响。AEL可以见于非糖尿病SGLT2i使用者，不能简单归因于糖尿病高血糖。

临床医师层面

AEL的病理发现目前尚不能直接指导临床用药调整，检出AEL不是停用SGLT2i指征。现阶段不建议常规为识别AEL而扩大肾活检。

未来研究方向

开展纵向队列，观察AEL在停药后的可逆性；探索AEL与肾小管功能标志物的关联；对比不同SGLT抑制剂（含SGLT1/2双靶点抑制剂）AEL发生差异；明确AEL是否具有远期临床危害。

六、结语

这项多中心肾活检研究改写了AEL的传统认知：AEL不再仅仅是重症糖尿病的病理标志，更是SGLT2i治疗后十分常见的近端小管S3段特征性病理改变，可发生于无糖尿病患者。病变源于SGLT2抑制后下游S3段葡萄糖暴露增加，而并非单纯高血糖。AEL的临床后果尚不明确，是适应性代谢改变还是潜在亚临床损伤，有待更多前瞻性研究阐明。

参考文献Takahashi M, Kaseda R, Ito Y, et al. Armanni-Ebstein Lesions Associated With SGLT2 Inhibitor Therapy [J]. Kidney International Reports, 2026. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.107152.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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