肿瘤放化疗、造血干细胞移植等治疗手段，是攻克恶性疾病的“利器”，却也可能暗藏“隐秘伤害”——放射性肾病正是其中易被忽视的“沉默杀手”。作为肾脏受放射照射后的不可逆非炎症性损伤，它起病隐匿，亚急性期死亡率高达50%，慢性期可进展为肾衰竭，严重威胁患者生存质量。本文聚焦放射性肾病的病因、机制、病理与诊疗，拆解其从“无症状损伤”到“器官衰竭”的病程逻辑，解析ACEI/ARB等干预手段的临床价值，为肿瘤治疗中肾脏的保护与损伤救治提供实用参考。

一、病因

肾脏为放射敏感器官，单独放射疗法或放射疗法联合化疗治疗部分肿瘤，如胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、淋巴瘤和上腹部肉瘤等，可以因为肾脏局部受到放射照射而导致肾脏进行性不可逆性非炎症性损伤，即为放射性肾病（radiation nephropathy）。造血干细胞移植（HSCT）或称骨髓移植（BMT）患者也可因为术前全身放射照射（TBI）出现肾脏损伤甚至肾衰竭。放射性核素治疗时如放射性同位素在肾脏局部作用时间较长，也可以导致肾脏损伤，如在神经内分泌肿瘤治疗时，采用90钇标记（90Y-标记）生长抑素或166钬标记（166Ho-标记）磷酸1，4，7，10-（四氮杂环十二烷）-1、4、7、10-四亚甲基膦酸（DOTMP）进行同位素治疗也可导致放射性肾病。

二、发病机制

放射性肾病的详细发病机制目前尚不清楚，而且尚存在诸多争论，但放射性肾病时肾小球、肾小管和肾间质细胞之间复杂的动态相互作用可能参与其发生与发展。一般导致放射性肾病的放射剂量为5~10Gy，放射剂量<5Gy不会影响肾组织，而>10Gy通常导致胃肠道功能衰竭。放射线可通过直接或间接作用导致DNA断裂和DNA不可逆性损伤，最终导致细胞死亡，此为放射性组织损伤的重要机制。DNA丰富细胞均容易出现放射线损伤，肾脏内细胞增殖比较缓慢，因而放射性可导致肾脏迟发毒性效应。肾脏放射线暴露后所有细胞均会受到累及，肾脏毛细血管内皮细胞（肾小球毛细血管内皮细胞和管周毛细血管内皮细胞）是放射性损伤的主要靶细胞，放射线暴露数周后即可出现毛细血管内皮细胞损伤，而小管上皮细胞损伤出现的时间相对较晚。射线诱发内皮细胞损伤后释放一系列炎症因子和致纤维化因子，导致肾脏损伤和肾纤维化。内皮细胞损伤后前列环素Ⅰ（PGⅠ）产生减少，血管性血友病因子（vWF）释放增高，血液呈高凝状态，引起肾小球毛细血管和肾小动脉栓塞。与此同时，放射线照射后肾小管上皮细胞及系膜细胞也可出现损伤，可产生多种炎症因子和致纤维化因子，导致肾脏损伤和肾功能进行减退[1,2]。

放射线暴露后急性氧化应激和长期慢性氧化应激均为正常组织放射性损伤的重要发病机制，但放射性肾病时未发现慢性氧化应激证据，而且使用抗氧化剂治疗并不能减轻放射性肾损伤，提示氧化应激并非放射性肾损伤的原因。放射治疗后4~8周后给大鼠输注血管紧张素Ⅱ加速放射性肾病进展，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可有效预防和治疗放射性肾病，高钠饮食通过抑制肾素-血管紧张素系统延缓放射性肾病进展，均提示肾脏放射线照射后RAS激活。但动物实验研究发现放射性肾病时无肾脏局部和全身RAS激活，推测ACEI和ARB可能是通过阻断正常肾残存肾单位活性而发挥作用。肾脏放射线照射后肾小球毛细血管内皮超微结构改变及内皮中性粒细胞黏附、内皮细胞肿胀和损伤、毛细血管腔内微血栓形成，这可能是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的重要原因。肾脏中小动脉也可出现损伤，出现血管内膜和中层增厚，肾脏缺血缺氧，可导致血压升高和肾功能进行性损害。

三、肾脏病理改变

肾脏放射线照射后出现时间和剂量依赖性改变，最终出现肾小球硬化和肾间质纤维化，导致肾功能减退。

（一）急性/亚急性放射性肾病

光镜下：肾小球体积增大，毛细血管内皮细胞肿胀和丢失、基膜增厚、毛细血管管腔狭窄或闭塞，部分可见毛细血管袢节段纤维素样坏死。可见轻度系膜细胞和系膜基质增生，部分可见系膜溶解和早期出现硬化。早期可见肾小管上皮细胞肿胀、坏死和脱落，肾小管基膜增厚和分裂，管腔内可见各种管型。肾间质充血水肿，病程稍长者可见肾小管萎缩和间质纤维化。免疫荧光：大多数呈阴性，部分可见毛细血管袢和系膜区不规则节段性IgM、C3、C4和C1q沉积，也可见少量IgG和IgA沉积。电镜：可见肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，其内细胞器增加，局部见肾小球毛细血管内皮细胞脱落。肾小球毛细血管内皮下可见低密度电子物致密沉积，毛细血管基膜不均匀性增厚呈双轨样改变。可见系膜细胞肿胀，系膜基质沿内皮细胞下侵入毛细血管壁。可见不同程度足细胞足突融合。毛细血管内皮细胞和基膜之间可见纤维蛋白沉积。肾动脉血管内皮细胞也可见肿胀和肥大，内皮下可见纤维蛋白或透明样物质沉积[3]。

（二）慢性放射性肾病

光镜下可见明显肾小球硬化，部分肾小球可见球囊粘连和球周纤维化，肾小球与肾小管连接处可见狭窄。肾小管萎缩和消失，肾间质纤维化。肾内血管严重纤维化，部分可见小动脉纤维素样坏死。电镜及免疫荧光检查无特异性改变。

四、临床表现

起病隐匿，临床上常表现为肾炎综合征，可见蛋白尿、血尿、高血压、贫血、肾功能损害以及血尿β

-微球蛋白水平升高。临床表现轻重不一，可分为亚临床放射性肾病和临床放射性肾病两大类。亚临床放射性肾病临床上可见不同程度高血压和体重增加等非特异性改变；临床放射性肾病患者可出现乏力、恶性高血压、水肿、头痛、恶心、呕吐、昏迷甚至死亡。急性（放射线暴露3个月内）放射线肾病一般无临床症状，为亚临床放射性肾病。亚急性期放射性肾病（放射线暴露3~18个月内）患者可出现肾脏损害的临床症状和体征，发病常较急骤，出现气促、头痛、食欲缺乏、恶心呕吐和极度疲倦。此后出现水肿、中度或重度高血压、心力衰竭、贫血、蛋白尿（多数<2g/d但偶可高至4~5g/d），可有管型尿和镜下血尿，并伴有肾小球滤过率下降，血尿β?-微球蛋白水平升高。部分亚急性可发生恶性高血压，可并发高血压脑病、心力衰竭及尿毒症。亚急性放射性肾病患者死亡率高达50%，严重影响患者预后，存活者大约6个月后高血压和肾功能有所恢复，但仍可存在蛋白尿，最后发展为慢性放射性肾病。如血尿β

-微球蛋白水平升高。部分亚急性期放射性肾病患者出现血小板减少和红细胞碎片时，应考虑TMA，表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、微血管造成的器官损害。肾脏损害后可出现不同程度高血压、水肿和肾功能损害，肾功能不全常呈慢性、进行性加重。外周血红细胞碎片阳性，血清乳酸脱氢酶（LDH）常升高。慢性放射性肾病（放射线暴露18个月后）的临床表现可与其他原因所致的慢性间质性肾炎类似，常见蛋白尿、低渗尿、贫血、高血压和缓慢进展肾功能减退。由于钠丢失和血容量减少，高血压一般不严重。由于腹膜后硬化一侧或双侧输尿管梗阻可加重肾衰竭和失盐。可伴放射性肠炎，腹泻可导致蛋白质和电解质丢失。部分患者由于单侧肾缺血，可出现急进性和恶性高血压，某些轻症可只有单纯性蛋白尿，若干年后才缓慢发展至肾脏萎缩和慢性进行性肾衰竭。如放射线暴露2年后无肾脏血液灌注减少或肾小球滤过率下降，此后多不会发生放射性肾病。

五、治疗与预防

放射性肾病具有不可逆性，无特异性治疗，一旦发现放射性肾损害，其治疗措施主要是对症处理与支持疗法。ACEI和ARB可控制血压、降低蛋白尿、延缓肾功能损害进展速度。在放射性肾病中使用ACEI和ARB对肾的保护作用机制目前仍不明确。放射性肾病患者常见高血压甚至恶性高血压，为肾脏和心脑血管病变进展甚至死亡的重要危险因素，因而积极控制患者血压对于放射性肾病治疗具有关键意义。切除病变侧肾脏有利于恶性高血压控制。抗氧化剂尤其是过氧化物歧化酶在抑制甚至逆转纤维化形成中具有一定作用。放射性肾病所致贫血可用促红细胞生成素，一旦出现肾衰竭应采用肾脏替代治疗。血栓性微血管病通常首选血浆置换，可使经典血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的死亡率从99%降至20%左右，但骨髓移植（BMT）所致TTP采用血浆置换无效[4,5]。

放射性肾病预防主要避免不必要肾脏照射，在肾脏照射时尽量避免射线剂量超过肾耐受剂量，同时尽量避免二次照射。放射治疗前肾动脉内留置动脉导管，每次放射治疗前后及放射治疗同时经导管滴入肾上腺素0.0067mg/min，可一定程度上预防放射性肾病发生。先天性肾发育不全、肾血管供血异常、尿路慢性感染等患者进行放射线治疗时，严格采取措施保护肾脏。尽量选用对肾脏损伤作用较小的高能现代放射源，如电子加速器、负π介子治疗等。放射治疗前使用ACEI可以起到一定预防作用。

参考文献：

[1] Klaus R, Niyazi M, Lange-Sperandio B. Radiation-induced kidney toxicity: molecular and cellular pathogenesis. Radiat Oncol. 2021;16(1):43. Published 2021 Feb 25.

[2] Cohen EP, Robbins ME. Radiation nephropathy.Semin Nephrol. 2003;23(5):486-499.

[3] Robbins ME, Bonsib SM. Radiation nephropathy: a review. Scanning Microsc. 1995;9(2):535-560.

[4] Moulder JE, Fish BL, Cohen EP. Treatment of radiation nephropathy with ACE inhibitors and AII type-1 and type-2 receptor antagonists. Curr Pharm Des. 2007;13(13):1317-1325.

[5] Cohen EP, Fish BL, Moulder JE. Mitigation of radiation injuries via suppression of the renin-angiotensin system: emphasis on radiation nephropathy. Curr Drug Targets. 2010;11(11):1423-1429.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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