慢性肾脏病（CKD）给我国造成了巨大的公共卫生负担，随着对CKD病理机制的深入探讨，炎症与纤维化已被明确为驱动肾脏不可逆损伤的核心环节[1,2]。新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）通过直接阻断这一致病通路，为突破传统干预瓶颈提供了重要武器[3,4]。

本文特邀肾脏领域专家吉林大学白求恩第二医院崔文鹏教授、南京医科大学第三附属医院 (常州市第二人民医院）刘同强教授、宁夏回族自治区人民医院周晓玲教授、山西省人民医院周晓霜教授、中南大学湘雅二医院孙林教授全面剖析nsMRA在广泛CKD人群中的确切获益与应用前景。

崔文鹏教授

CKD负担沉重，nsMRA靶向炎症与纤维化，带来破局新希望

数据显示，我国CKD患者高达1.52亿，高居全球首位，且病因复杂，其中原发性肾小球肾炎占67%，继发性肾病占26%[5,6]。肾功能不全已跃居我国心血管死亡第七大风险因素（占比11.5%）[5]。糖尿病肾病（DKD）、肾小球肾炎及高血压肾损伤是导致新增血透和CKD死亡的三大主因[7]，且50%~70%的CKD由非糖尿病病因导致，蛋白尿则是驱动不良结局的关键因素[8-11]。

无论病因如何，盐皮质激素受体（MR）过度活化均是CKD进展的核心机制。在代谢因素刺激下，MR通过经典（醛固酮/RAS/内皮素-1）与非经典（Rac1上调、皮质醇升高）途径被过度激活，介导炎症与纤维化，导致足细胞丢失与肾小球硬化等不可逆进展[12,13]。然而，传统肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗存在“醛固酮逃逸”现象，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）侧重于代谢与血流动力学调节，两者均无法完全阻断炎症与纤维化进展[14,15]。

nsMRA通过与MR结合形成“非活性构象”，抑制共调节因子募集，阻断炎症与纤维化相关基因表达，填补了抗炎与抗纤维化这一治疗空白[4]。nsMRA与RASi、SGLT2i机制互补，有望成为广泛CKD治疗的新基石。

刘同强教授

INFINITY汇总分析拓宽广泛CKD人群循证版图

FIND-CKD研究为nsMRA在非糖尿病CKD（nd-CKD）人群中的应用奠定了坚实的循证基础，INFINITY汇总分析则将循证版图进一步拓展至广泛CKD人群。该研究纳入FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIND-CKD三项研究共14,574例DKD及nd-CKD患者，旨在评估nsMRA在广泛CKD人群中对肾脏、心血管及安全性结局的影响。

该研究证实[16]，nsMRA显著降低肾脏复合终点风险24%（HR 0.76,95%CI:0.68~0.86,P<0.0001）、心肾复合终点风险23%（HR 0.77,95%CI:0.70~0.85,P<0.0001）、心血管（CV）复合终点风险20%（HR 0.80, 95%CI: 0.70~0.91,P=0.0006）（图1），并实现CV死亡风险降低18%（HR 0.82, 95%CI: 0.67~0.999 ,P=0.049）和全因死亡风险降低12%（HR 0.88,95%CI:0.79~0.99,P=0.026）的双重硬终点获益。耐受性方面，nsMRA相关住院或停药的高钾血症发生率较低且无致死性高钾血症事件，急性肾损伤（AKI）发生率与安慰剂相似。

综上，INIFINITY汇总分析表明，无论是否合并2型糖尿病，nsMRA在CKD患者中的绝对获益均超过了任何潜在风险。

图1. INFINITY汇总分析

周晓玲教授

真实世界证据赋能nsMRA在广泛CKD人群中的心肾保护作用

大型随机对照试验（RCT）研究奠定了nsMRA在广泛CKD中的循证根基，逾70篇中国真实世界研究（RWE）则进一步验证了其在不同CKD病种中的疗效与安全性（图2）。

图2. 多项RWE证实，nsMRA在nd-CKD患者中具备广泛的心肾获益

首先，在常见的原发肾小球疾病中，nsMRA治疗12个月可使IgA肾病患者的蛋白尿降低达53%，完全缓解率（24小时尿蛋白定量<0.5 g/d）显著优于对照组（HR 2.58,95%CI: 1.82~3.66 ,P<0.0001），eGFR下降>30%的风险显著降低70%（HR 0.30,95%CI: 0.07~0.91,P=0.036），血钾无显著差异[17,18]。总体而言，25项RWE显示，nsMRA可将IgA肾病患者蛋白尿降低32.91%~68%，eGFR保持稳定或上升。

对于膜性肾病，在标准治疗基础上加用nsMRA后，患者中位UACR 3个月降幅达28.82%，6个月进一步扩大至43.66%[19]。另一项纳入24小时尿蛋白排泄量≥1 g/24h患者的研究显示，nsMRA治疗6个月后，24 h蛋白尿显著降低58.5%（P<0.001），蛋白尿逆转至<1 g/24h的患者比例上升至28.8%[20]。

这些研究结果均证实，nsMRA在原发性肾病中具有显著降低蛋白尿及肾脏保护作用。

周晓霜教授

突破病种边界——nsMRA在复杂及晚期CKD场景中的获益拓展

除了常见原发性肾病，nsMRA治疗继发性肾病同样表现优异。在狼疮肾炎中，加用nsMRA可使蛋白尿降低46.55%（P<0.05），无高钾血症相关停药[21]。在恶性高血压肾损伤中，nsMRA组肾功能恢复的患者比例为53.3%，显著高于对照组32.9%（aHR 2.44,95%CI:1.11~5.38,P=0.027），eGFR升高≥15%的比例同样显著更高（aHR 1.93,95%CI:1.01~3.69,P=0.045）[22]，表明nsMRA治疗与恶性高血压相关肾损伤患者的肾脏恢复改善独立相关。在肥胖相关肾病患者中，nsMRA同样显著降低蛋白尿、改善eGFR，且耐受性良好[23]。

此外，在透析患者中，nsMRA可通过抑制EZH2表达缓解腹膜透析相关的腹膜纤维化[24]，降低患者蛋白尿并延缓肾功能衰退[25]；改善透析合并心衰患者的心脏收缩功能、降低早期心血管死亡风险，无严重不良反应[26]。在Alport综合征中，SGLT2i+RASi联合nsMRA可使尿蛋白进一步降低33.19%[27]。

上述数据表明，nsMRA在继发性肾病、晚期CKD患者及遗传性肾病中展现出一致的靶器官保护价值。

孙林教授

“肾三联

“肾三联”实践要点——序贯启动、定期监测、长期获益

肾三联（RTT）

[28]

。临床上，“肾三联”疗法的实践要点主要聚焦在以下三个方面：

1. 启动时机：中国指南/共识一致推荐“肾三联”疗法应遵循“序贯、个体化”给药原则[29-31]。对于CKD合并2型糖尿病患者，2026 ADA与KDIGO糖尿病相关CKD指南（草案）均推荐nsMRA与SGLT2i“同步启动”[32,33]；对于合并蛋白尿、SGLT2i不耐受或获益不明确、以及血压偏低、RASi不耐受的患者，可考虑优先起始nsMRA治疗[34-39]。

2. 早期eGFR下降：CONFIDENCE亚组分析证实，用药后的早期eGFR下降是药物改善肾小球高压、高滤过的可逆性血流动力学效应，并非停药信号。值得注意的是，相较于联合治疗与恩格列净组，nsMRA组早期eGFR下降更平缓，且在基线eGFR 30 mL/min/1.73m²的患者中无明显持续下降（图3）[40]。

3. 特殊人群：研究显示，≥65岁患者的尿白蛋白降幅更优，且不同年龄组间不良事件无显著差异；女性人群的降蛋白尿获益亦显著优于男性，支持其在广泛人群中的安全使用[41,42]。

图3. CONFIDENCE亚组分析，不同肾功能阶段同步起始联合治疗后出现的早期eGFR下降可逆且可控

总结

MR过度活化介导的炎症与纤维化是CKD进展的核心机制。nsMRA通过直接阻断MR过度活化，在改善血流动力学的同时靶向抑制炎症与纤维化，实现心肾靶器官的全面保护。

丰富的RCT及RWE共同表明，nsMRA可显著降低广泛CKD人群的蛋白尿、延缓eGFR下降、降低心肾终点事件风险，且耐受性良好，在IgA肾病、膜性肾病、狼疮肾炎、透析等多病因场景下均显著获益。以nsMRA为基础、遵循“序贯、个体化”原则的“肾三联”疗法，有望成为CKD心肾保护治疗新范式。

专家简介

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（来源：《肾医线》编辑部）

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