一.临床资料
男性，33岁。主诉：发现血尿、蛋白尿及肾功能进行性坏转1个月。
现病史：1个月前发现双下肢可凹性水肿，化验尿常规：RBC 80~100/HP，蛋白（+++），SCr正常，尿量不少，未予以重视。1周前，患者尿量逐渐减少至500 mL/d，伴双下肢麻木感，血压正常，SCr上升至350μmol/L，为进一步诊治收入病房。
既往史和家族史：无特殊。
入院查体：血压130/75 mmHg，心率90次/分，营养及发育情况良好，心、肺查体无阳性体征，触诊腹软，剑突下压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。双肾区叩击痛（-），双下肢可凹性水肿。神经系统检查提示双下肢感觉功能减退。
辅助检查：血常规：Hb 75g/L，WBC 19.2×109/L，PLT 829×109/L，ESR 38mm/h。尿检：蛋白4.8g/24h，RBC 100~200/HP，以变形RBC为主，伴有红细胞管型。ALB 28.8g/L，ALT及AST正常 SCr 405μmol/L。血清IgA、IgG、IgM均正常，C3、ASO、CRP、RF均正常。ANA（-）。ANCA：阴性（2次）。B超示双肾体积增大。
初步诊断：急性肾损伤（系统性疾病所致者可能性大）。
二.诊断思路和临床诊治经过
鉴于患者存在多系统受累（肾脏、神经系统和血液系统），因此系统性疾病不能除外；而肾脏方面表现为肾病综合征伴肾炎综合征，并有肾功能受损，因此需要进行肾活检以明确是否存在活动性损伤并指导下一步的治疗。
鉴于患者存在多系统受累（肾脏、神经系统和血液系统），因此系统性疾病不能除外；而肾脏方面表现为肾病综合征伴肾炎综合征，并有肾功能受损，因此需要进行肾活检以明确是否存在活动性损伤并指导下一步的治疗。
患者于入院5天后行肾活检病理检查。免疫荧光：免疫球蛋白和补体均为阴性。光镜：14个肾小球，1个球性硬化，5个球的毛细血管袢纤维素样坏死，7个细胞新月体形成，4个小型细胞性及1个纤维性新月体形成，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，肾小管灶状萎缩，可见红细胞管型，肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润，小动脉壁轻度增厚，符合寡免疫复合物型新月体肾小球肾炎，小血管炎肾损伤待除外。电镜：肾小球细胞性新月体形成，基底膜皱缩，未见电子致密物。符合寡免疫复合物型新月体性肾小球肾炎。
患者于入院5天后行肾活检病理检查。免疫荧光：免疫球蛋白和补体均为阴性。光镜：14个肾小球，1个球性硬化，5个球的毛细血管袢纤维素样坏死，7个细胞新月体形成，4个小型细胞性及1个纤维性新月体形成，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，肾小管灶状萎缩，可见红细胞管型，肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润，小动脉壁轻度增厚，符合寡免疫复合物型新月体肾小球肾炎，小血管炎肾损伤待除外。电镜：肾小球细胞性新月体形成，基底膜皱缩，未见电子致密物。符合寡免疫复合物型新月体性肾小球肾炎。
予以甲泼尼龙800 mg/次冲击3次，冲击治疗后患者双下肢麻木缓解；继之以泼尼松50 mg/d，4周后逐渐减量，6个月时减至5 mg/d，维持半年后停药；在应用激素2周后又加用环磷酰胺静脉滴注每月0.8 g，6个月改为每3个月注射0.8 g。6年多来患者一直在我院门诊定期随诊，病情稳定，血常规、CCr、血浆白蛋白水平均正常，24小时尿蛋白定量维持在0.5 g以下，已恢复正常工作。
予以甲泼尼龙800 mg/次冲击3次，冲击治疗后患者双下肢麻木缓解；继之以泼尼松50 mg/d，4周后逐渐减量，6个月时减至5 mg/d，维持半年后停药；在应用激素2周后又加用环磷酰胺静脉滴注每月0.8 g，6个月改为每3个月注射0.8 g。6年多来患者一直在我院门诊定期随诊，病情稳定，血常规、CCr、血浆白蛋白水平均正常，24小时尿蛋白定量维持在0.5 g以下，已恢复正常工作。
最终诊断：急进性肾小球肾炎；Ⅲ型新月体性肾小球肾炎；急性肾损伤。
三.讨论
本次收治的病例为典型的ANCA阴性少免疫沉积型新月体性肾炎，该类病例在临床诊疗中辨识度较低，极易出现漏诊与误诊。本例患者为青年男性，疾病发作之后临床表现呈现明显的多系统受累特征，病变范围累及肾脏、消化道、周围神经系统以及血液系统，多项系统相继出现异常症状与实验室指标改变，从整体临床症候群进行综合研判，临床第一时间高度倾向于全身性系统性自身免疫性疾病。但在后续完善系统性自身免疫抗体筛查过程中，多项具有诊断指向性的核心指标均无阳性提示，其中涵盖完整ANA自身抗体谱、两次重复检测结果均为阴性的ANCA，以及用于区分急进性肾炎分型的抗肾小球基底膜抗体，全部血清学特异性抗体阴性，直接打乱了常规临床诊断思路，大幅提升了早期定性诊断的难度，也容易让临床医师将其与感染诱发肾损伤、药物性肾损害、原发性肾小球疾病等病症相互混淆。
直至患者顺利完成肾脏穿刺活检，依靠病理形态学结果明确确诊为少免疫沉积性新月体性肾炎，结合患者实际病情及时开展规范化强化免疫抑制治疗后，整体治疗效果十分理想。患者不仅肾脏层面的血尿、蛋白尿症状逐步减轻，受损的肾功能逐步得到恢复与改善，此前伴随出现的腹部不适、双下肢感觉异常等肾外多系统受累表现也随之逐步缓解消退。从临床治疗反应层面足以证实，患者全身各处出现的各类异常临床表现，均由同一种基础免疫性肾脏疾病所诱发，并非多种独立疾病叠加发病，同时也进一步佐证了肾脏病理诊断结果的准确性，为此类无特异性抗体表达的同类病例临床诊疗积累了实用经验。
在临床肾脏病分类当中，少免疫沉积型新月体性肾炎是急进性肾小球肾炎中极具代表性的重要分型，同时也是成年人群当中发病率最高的一类新月体性肾炎，疾病整体进展速度快，短时间内即可造成肾功能急剧下降，对患者生命健康威胁极大。目前临床公认的发病规律表明，绝大多数少免疫沉积型新月体性肾炎并非独立发病，而是作为系统性小血管炎全身性病变的肾脏局部表现而存在。临床常见能够继发该类肾脏损伤的系统性血管炎主要包含韦格纳肉芽肿病、显微镜下型多血管炎以及变应性肉芽肿性血管炎三大类，全身微小血管发生免疫性炎症病变后，累及肾脏肾小球毛细血管袢，便会引发纤维素样坏死与新月体形成等特征性病理改变[1]。
长久以来的临床研究与病理对照数据分析证实，少免疫沉积型新月体性肾炎的发病与血清ANCA表达状态存在密不可分的关联，肾组织免疫荧光沉积程度和血清ANCA阳性检出率呈现明显负相关关系。当肾脏病理免疫荧光结果提示免疫球蛋白、补体沉积呈阴性或者仅有极微弱阳性表现时，此类患者群体当中血清ANCA阳性占比能够达到80%~90%，这也使得ANCA检测成为临床快速筛查、初步判定该类疾病最为常用的检验手段。但临床实际诊疗工作中依旧存在不可忽视的特殊情况，依旧有部分患者肾脏病理完全符合少免疫沉积型新月体肾炎全部特征，多次复查血清ANCA依旧持续阴性，现阶段医学界对于这部分特殊人群的具体发病诱因、疾病进展规律、病情复发特点以及远期预后情况，尚且没有形成统一且完善的诊疗共识，相关发病机制探索、临床诊疗方案优化等研究工作依旧有待持续推进[1,2]。
经过多年大样本临床病例对照研究可以明确，ANCA阴性与ANCA阳性两类少免疫沉积型新月体性肾炎患者，无论是临床发病特征，还是疾病整体转归都存在诸多明显不同。在发病群体特征上，ANCA阴性患者普遍发病年龄更为年轻，疾病发作阶段24小时尿蛋白定量数值更高，病程中进展为肾病综合征的概率显著更高，长期随访观察可见此类患者肾脏远期整体预后相对更差，肾功能持续性受损以及病情反复波动的风险更高。而在肾外脏器受累情况上，ANCA阴性患者很少出现血管炎典型的肺脏、眼部、耳鼻咽喉等部位病变，全身系统性外在症状相对更为隐匿，缺少典型预警表现，这也进一步增加了早期识别与确诊的难度[3,4]。
深入从分子发病机制层面进行探究，两类患者之间同样存在本质性差异。首先在炎症细胞活化机制方面，ANCA阴性患者体内中性粒细胞异常活化程度更为显著，细胞脱颗粒反应也更为强烈，无论是外周血血清学相关炎症指标检测，还是肾脏局部病理组织学观察，都能发现其局部炎症反应活跃度远超ANCA阳性患者，这也是其肾脏损伤进展更快的核心原因之一。其次在补体激活通路选择上，两类患者存在明确区分，ANCA阳性患者发病过程中主要依靠补体旁路途径激活，以此介导肾脏局部免疫炎症损伤；而绝大多数ANCA阴性患者则主要通过甘露糖结合凝集素途径完成补体活化，不同的活化通路直接决定了疾病炎症损伤特点、累及部位以及病情进展节奏[1]。
除此之外，两类患者血清之中抗内皮细胞抗体的阳性检出率各不相同，抗体作用靶向抗原也存在明显区别，诸多炎症通路、免疫分子表达以及临床表型上的差异化特征充分说明，以往临床统一归类划分的少免疫沉积型新月体肾炎，并非单一性质的同质性疾病，而是由两类发病机制完全不同、临床特点各有侧重的疾病共同组成。
结合本次病例诊疗经验不难总结，临床医师在日常工作中，绝对不能单纯依靠ANCA阴性结果直接排除少免疫沉积型新月体性肾炎。针对临床上出现急性肾损伤、大量蛋白尿、持续性镜下血尿，同时合并全身多系统不适症状的中青年患者，即便常规自身免疫抗体筛查全部无阳性结果，也不可轻易排除此类重症肾炎，需尽早评估病情及时完善肾穿刺病理检查，尽快明确病理分型，第一时间制定个体化免疫抑制治疗方案，及时阻断肾脏炎症损伤进程，最大限度延缓肾功能恶化进程，从根本上提升此类特殊病例的临床救治成功率，改善患者长期生存质量与疾病预后。
参考文献：[1] Gupta P, Bhargava V, Malik M, et al. Comparison of Clinico-pathologic features and outcomes of ANCA negative and ANCA positive pauci immune crescentic glomerulonephritis: A single centre study. Indian J Pathol Microbiol. 2024;67(1):86-91.[2] Juanet C, Hassi I, Koirala A. ANCA-Negative Pauci-Immune Glomerulonephritis: A Review. Glomerular Dis. 2024;4(1):189-199. Published 2024 Oct 11. [3] Floyd L, Morris AD, Elsayed ME, et al. A Meta-Analysis and Cohort Study of Histopathologic and Clinical Outcomes in ANCA-Negative versus -Positive Vasculitis. Kidney360. 2023;4(1):69-77. [4] Ronsin C, Georges M, Chapelet-Debout A, et al. ANCA-Negative Pauci-immune Necrotizing Glomerulonephritis: A Case Series and a New Clinical Classification. Am J Kidney Dis. 2022;79(1):56-68.e1.
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（来源：《肾医线》编辑部）
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