一、为什么B细胞成为免疫性肾脏病治疗的新核心：靶向B细胞的病理生理学基础

多种肾小球疾病的发生与发展均与（自身）抗体密切相关。传统观念认为，长寿命浆细胞主要呈CD19阴性（CD19-），但新近研究揭示，人体内绝大多数浆细胞（包括骨髓中约三分之二的浆细胞）均为CD19阳性（CD19+）。这些CD19+浆细胞不仅具备浆细胞的典型功能——分泌抗体，还具备抗原提呈和克隆增殖的B细胞功能，且不表达CD20。这一发现为抗CD20与抗CD19疗法疗效差异提供了重要解释：靶向CD19可更广泛地清除B细胞系，包括短寿命浆母细胞和长寿命CD19+浆细胞，而抗CD20抗体则无法清除不表达CD20的浆细胞。

基于此，耗竭或调节B细胞/浆细胞已成为极具吸引力的肾小球疾病治疗策略。本次会议聚焦于IgAN、MN、足细胞病、狼疮肾炎及ANCA相关性肾小球肾炎，这些疾病涵盖了抗体介导肾损伤的多种病理模式。

二、B细胞靶向疗法在不同疾病中的应用与证据

会议中探讨的已成熟及新兴治疗方案概览详见表1与图1。

表1. 针对B细胞的既定及新兴治疗方案

（引自发表文章）

图1. 深度B细胞清除策略

（引自发表文章）

1. IgAN：利妥昔单抗失利，BAFF/APRIL双重抑制成为新方向

IgAN的发病与黏膜免疫异常、半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗体增多有关。BAFF和APRIL水平升高与疾病活动性相关。

抗CD20单抗（利妥昔单抗）：临床试验显示，利妥昔单抗未能显著降低蛋白尿或延缓肾功能下降，也不能降低半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）及其对应的自身抗体水平。

BAFF/APRIL抑制剂：靶向APRIL（如斯贝利单抗、zigakibart）或同时抑制BAFF/APRIL（如阿塞西普、泰它西普、povetacicept）的药物，可显著降低Gd-IgA1及自身抗体水平，减少蛋白尿，并将估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率减缓至接近生理性衰退水平。

结论

仅清除外周表达CD20的B细胞不足以控制IgAN，可能需要使用具有更强组织B细胞清除能力的抗CD20药物，或使用能扩大B细胞清除范围（包括浆母细胞和CD19+浆细胞）的抗CD19药物。

通过CAR-T细胞、自然杀伤细胞或T细胞嵌合体实现深度B细胞清除尚未在IgAN中得到验证，但在难治性患者中可能具有应用价值，中国大陆一项采用CD19- CAR-T细胞疗法的临床试验（ClinicalTrials.gov注册编号：NCT06690359）正在接受活检确诊为成人IgAN患者中开展。若4个月时的eGFR下降速率数据及APRIL/BAFF抑制剂在Ⅲ期试验中能稳定维持生理性eGFR下降，则可能成为一线方案。

2. 膜性肾病（MN）：抗CD20治疗已经成为标准方案

MN是一种经典的自身抗体介导疾病，以抗PLA2R抗体最为常见。

抗CD20单抗：已成为多数需免疫抑制治疗患者的一线方案。利妥昔单抗在18个月内可使大部分患者达到至少部分缓解。新一代Ⅱ型抗CD20抗体奥妥珠单抗（obinutuzumab）效力更强，在难治性MN中显示出良好前景，其与利妥昔单抗的优劣比较（尤其是起效速度、清除彻底程度、疗效持续时间方面）尚在研究中。奥法木单抗（ofatumumab）是全人源抗CD20单克隆抗体，具备强效补体依赖的细胞毒作用，初步研究显示其在难治性或合并复杂情况的膜性肾病患者中前景可观。

浆细胞靶向：在PLA2R相关、复发难治性MN患者中开展的探索性Ⅱ期临床试验显示，抗CD38单抗（felzartamab，菲泽妥单抗）可快速降低抗PLA2R抗体水平，35%患者尿蛋白降幅≥50%，整体耐受性良好。

联合与新兴疗法：一项随机对照试验正在评估 “贝利尤单抗 - 利妥昔单抗 -贝利尤单抗”三明治序贯方案对比单用利妥昔单抗（临床试验编号：NCT03949855）。BAFF/APRIL 抑制剂的Ⅰ/Ⅱ 期研究数据显示出良好前景。由于MN通常进展较慢、多发于老年人且对现有疗法反应良好，CAR-T细胞疗法在当前不被视为解决紧迫临床需求的手段，仅可能用于极端难治病例。此外，一款CD19×CD3 双特异性抗体目前正在开展MN临床试验（临床试验编号：NCT07234474、NCT06982729），研究结果尚待公布。

3. 足细胞病（以微小病变和局灶节段性肾小球硬化为主）

足细胞病既往被认为由T细胞或循环因子介导，但抗CD20疗法的有效性及抗nephrin抗体的发现，证实了B细胞在部分足细胞病中的致病作用。

抗CD20单抗：在儿童激素依赖性肾病综合征（SDNS）中，利妥昔单抗可有效预防复发，但获益是暂时性的。在成人中亦观察到类似效果。奥妥珠单抗的临床试验正在进行：一项为Ⅱ期研究，对比奥妥珠单抗与吗替麦考酚酯（临床试验编号：NCT05627557）；Ⅱ–Ⅲ期研究对比奥妥珠单抗与利妥昔单抗（临床试验编号：NCT05786768）。

抗nephrin抗体：在儿童和成人免疫反应性足细胞病中，抗nephrin抗体阳性率较高（儿童SDNS可达68%），且其滴度与蛋白尿水平相关，治疗后转阴。该抗体有望成为指导治疗的生物标志物。

深度B细胞耗竭：对于移植后复发性FSGS或重症多药依赖患者（尤其合并长期高强度免疫抑制相关并发症的人群），更彻底的B细胞（包括浆细胞）清除（如联合抗CD20与抗CD38）可能具有治疗价值。

4. 狼疮肾炎：从加强B细胞清除迈向“免疫重置”

狼疮肾炎与ANCA相关性肾小球肾炎均属于系统性自身免疫病，B细胞在发病中起核心作用。

对于狼疮肾炎：

抗BAFF单抗（贝利尤单抗）联合标准治疗已被证实有效，并获批为狼疮肾炎的一线治疗方案，该疗法已被写入KDIGO《2024狼疮肾炎管理临床实践指南》与2024年美国风湿病学会狼疮肾炎筛查、治疗与管理指南。2025年欧洲风湿病联盟狼疮肾炎指南进一步提出：贝利尤单抗或奥妥珠单抗联合标准治疗均可作为狼疮肾炎一线治疗。

利妥昔单抗的Ⅲ期试验未达到主要终点，但事后分析显示实现B细胞清除者获益。

奥妥珠单抗（Ⅱ型抗CD20）在Ⅲ期REGENCY试验中显示，肾脏完全缓解率较安慰剂组提高13.1%，基于该数据，奥妥珠单抗于2025年获FDA和EMA批准用于增殖性狼疮肾炎。其优势可能源于更强度的外周和组织B细胞清除。

CAR-T细胞疗法（靶向CD19或联合B细胞成熟抗原[BCMA]）在小型研究中显示出惊人疗效，部分患者停用所有免疫抑制剂后可持续缓解长达4年，提示“免疫重置”的可能。

5. ANCA相关性肾小球肾炎：利妥昔单抗地位稳固，新疗法正在探索

对于ANCA相关性血管炎，KDIGO认为，利妥昔单抗已经成为诱导缓解和维持治疗的重要组成部分，并显著减少了环磷酰胺的使用。不同剂量和给药策略影响B细胞清除程度，也可能影响疗效。CAR-T治疗已在个案及早期临床研究中展现潜力，但仍需更多证据支持。

三、未来竞争的重点：不再只是药物，而是精准治疗

KDIGO认为，未来B细胞治疗的发展重点将从“开发新药”逐渐转向“精准治疗”。

会议指出，目前尚缺乏用于指导患者选择、监测治疗反应和预测复发的可靠生物标志物。未来，Gd-IgA1、抗PLA2R抗体、记忆B细胞、组织B细胞浸润等指标，都有望成为患者分层、疗效监测及治疗调整的重要依据。

未来，关键研究方向包括：

对于IgAN：需进一步验证Gd-IgA1及其自身抗体水平在指导治疗和预测结局中的价值。

对于MN：监测抗PLA2R抗体水平指导治疗决策；探索抗原特异性B细胞检测。

对于足细胞病：标准化抗nephrin等抗足细胞抗体的检测方法，验证其作为疾病活动性和治疗反应标志物的潜力。

对于狼疮肾炎与AAV：开发无创性“液体肾活检”技术，监测组织内B细胞清除深度；寻找能预测治疗反应的血清学或细胞学指标。

在探索过程中，也需注意靶向B细胞疗法的风险。B细胞耗竭的主要风险包括感染风险增加、短暂性中性粒细胞减少、血小板减少、低丙种球蛋白血症及疫苗接种应答减弱。深度耗竭（如CAR-T）还伴随细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良事件，需严格选择患者。儿童（尤其<10岁）发生低丙种球蛋白血症等毒性的风险更高。

四、总结

靶向B细胞疗法深刻改变了多种肾小球疾病的治疗格局。此次KDIGO争议会议为免疫介导性肾脏病的发展勾勒出一条清晰的演进路径：B细胞靶向治疗正从单一药物应用迈向精准免疫调控。在MN和ANCA相关肾炎中，抗CD20抗体已成为标准治疗；在狼疮肾炎中，奥妥珠单抗和CAR-T疗法展示了前所未有的疗效；在IgAN中，BAFF/APRIL抑制剂可望延缓肾功能衰退；在足细胞病中，抗nephrin抗体的发现开启了新方向。

未来的核心挑战在于：通过可靠的生物标志物对患者进行精准分层，明确不同疾病所需的最佳B细胞耗竭深度与时长，开发更安全、可及的治疗方案，最终使更多患者实现长期、免于药物的疾病缓解，甚至治愈。

来源：Kidney International (2026) ; https://doi.org/10.1016/j.kint.2026.02.029

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（来源：《肾医线》编辑部）