Richard Lafayette

斯坦福大学医学中心

从“延缓”到“保全”：治疗目标的跨越

“我认为这确实是一个惊人的突破，”Lafayette教授表示，“患者现在真正拥有了能够重新定向疾病进程的药物，这不仅意味着延缓，更带来了完全保留肾功能的希望。”

这一乐观判断基于ORIGIN 3试验的中期分析数据。在该项纳入431例IgAN成人患者的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验中，前203例患者的分析显示：阿塞西普150 mg每周一次皮下注射治疗36周后，24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）较基线平均降低46%，与安慰剂相比，经校正后的蛋白尿降幅为42%（P＜0.0001），达到主要研究终点。

Lafayette强调：“虽然长期肾脏结局数据尚在积累中，但阿塞西普在蛋白尿、血尿和Gd-IgA1方面展现的改善，让我们对其改变疾病进程的能力充满信心。”

靶向BAFF/APRIL：从发病源头干预

IgAN的发病机制目前公认遵循“四重打击”学说：①产生大量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）；②机体产生针对Gd-IgA1的自身抗体；③形成致病性免疫复合物；④免疫复合物沉积于肾小球系膜区，触发炎症和损伤。

阿塞西普是一种TACI-Fc融合蛋白，可同时抑制B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）两种关键细胞因子。这两种因子在B细胞存活、活化和抗体产生中发挥核心作用。通过阻断该通路，阿塞西普从根本上减少了Gd-IgA1的产生——而Gd-IgA1正是IgAN病理链条的起点。

“BAFF加APRIL抑制剂能够如此有效地控制IgAN的生物标志物，这充分证实了该疾病本质上是一种B细胞失调性疾病，且BAFF和APRIL都在疾病调控中扮演关键角色，”Lafayette指出，“这真正给了我们第一次有效控制Gd-IgA1产生源头的能力。”

ORIGIN 3试验的生物标志物数据强有力地支持了这一观点：阿塞西普组患者的血清Gd-IgA1水平较基线降低68.3%，而安慰剂组仅降低2.9%；在基线试纸法血尿≥1+的122例患者中，阿塞西普组81.0%实现血尿转阴，安慰剂组仅20.7%。

随着IgAN治疗领域的快速扩展（目前美国FDA已批准6款针对该病的创新药物），临床医生面临如何合理选择治疗方案的挑战。

KDIGO及其他治疗指南确立了非常明确的目标——快速且有效地控制疾病活动。如果患者通过基础支持治疗已能接近达标，则可维持保守方案；但如果患者无法达到KDIGO指南推荐的蛋白尿完全控制标准，阿塞西普就代表了一个真正的前进方向——靶向、有效、耐受良好，应该成为大多数需要干预患者的工具。

Lafayette教授一言概之：对于任何存在疾病进展风险的患者——即经过优化的支持治疗（最大耐受剂量RAS抑制剂，部分联合SGLT2抑制剂）后，仍持续存在显著蛋白尿者，阿塞西普是理想的治疗选择。

安全性特征：良好耐受，感染风险可控

在安全性方面，阿塞西普表现出与安慰剂可比的特征。ORIGIN 3试验中，阿塞西普组不良事件发生率为59.3%，安慰剂组为50.0%，且绝大多数为轻中度事件。最常见的不良反应为上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛。

由于阿塞西普具有免疫抑制作用，FDA建议临床医生在启动治疗前评估患者是否存在活动性感染，并在治疗期间进行监测；同时不推荐在治疗前30天内或治疗期间接种活疫苗。

未来展望：eGFR数据将决定能否获得完全批准

此次获批为加速批准，系基于蛋白尿降低这一替代终点的获益。FDA要求申办方完成正在进行的ORIGIN 3试验，以证实阿塞西普能够延缓肾功能下降（eGFR下降速率），方可转为完全批准。

“我们当然需要等待ORIGIN 3的GFR数据，”Lafayette坦言，“尽管我有信心其结果与2b期研究相似，但眼见为实，获得真实数据至关重要。我们还希望更长期的数据能进一步证实这种每周一次皮下注射的安全性和耐受性——没有过度感染风险，更重要的是，GFR在那些已获得蛋白尿和血尿改善的患者中能够保持稳定。”

根据最新信息，ORIGIN 3的关键eGFR数据预计将于2026年第三季度公布，申办方计划于2026年第四季度提交补充生物制剂许可申请（sBLA），以支持获得完全批准。

来源：[1]https://www.hcplive.com/view/atacicept-approval-brings-baff-april-targeting-to-igan-with-richard-lafayette-md[2]https://www.hcplive.com/view/atacicept-upstream-immune-targeting-igan-richard-lafayette-md

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（来源：《肾医线》编辑部）